Molekulare Klassifikation und Entwicklung eines dynamischen Prgnosemodells für das diffus-großzellige B-Zell Lymphom mittels Sequenzierung zirkulierender, zellfreier DNA

• Antragsteller: Dr. Sven Borchmann; Privatdozent Dr. Bastian von Tresckow
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458887202

Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste Non Hodgkin Lymphom und grundsätzlich mit Immunchemotherapie heilbar. Mehr als ein Drittel der Patienten kann jedoch mit der Erstlinientherapie nicht geheilt werden und die Prognose im Falle eines Rezidivs ist insgesamt sehr schlecht.Eine prätherapeutische Risikoabschätzung geschieht bislang mittels des international prognostic index (IPI). Diese Form der Risikostratifizierung bleibt jedoch einiges an Trennschärfe schuldig. So variiert die Prognose auch innerhalb der Risikogruppen und je nach Therapieansprechen mitunter deutlich, sodass bisher nur sehr eingeschränkt eine risikobasierte Therapie beim DLBCL erfolgt und Niedrigrisiko-Patienten über- bzw. Hochrisiko-Patienten untertherapiert werden.Mittels moderner Methoden, die auf next generation sequencing (NGS) beruhen, sind kürzlich genauere Methoden der Risikoklassifizierung unter Einteilung der Patienten in genetisch definierte Cluster entwickelt worden. Problematisch dabei sind die hohen Kosten der Methodik, die technisch hochkomplexe und teilweise nicht standardisierte Durchführung, die Dauer bis zum Ergebnis und die Notwendigkeit von verfügbarem Tumormaterial.Da sich im Blut von Tumorpatienten inkl. DLBCL-Patienten stets zellfreie Tumor-DNA-Fragmente befinden, können diese Fragmente alternativ zum Tumormaterial untersucht werden. Diese DNA ist leicht verfügbar und kann extrahiert und mittels Cancer Personalized Profiling by deep Sequencing (CAPP-Seq) analysiert werden.Unser Ziel ist es, mittels CAPP-Seq aus dem Blut von Patienten mit Erstdiagnose eines DLBCL genetische Aberrationen zu identifizieren, die prognostisch sind und darauf aufbauend eine molekulare Risikoklassifikation zu entwickeln. Eine Hochrisikosignatur wird anschließend in einem Kollektiv rezidivierter / refraktärer DLBCL-Patienten validiert werden, da wir annehmen, dass hier die Hochrisikosignatur häufiger vorkommt. Im Anschluss wird die detektierte Hochrisikosignatur in mehreren autochthonen DLBCL-Mausmodellen validiert werden. Schließlich werden wir zusätzlich eine frühe Verlaufskontrolle nach Einleitung einer systemischen Therapie mittels CAPP-Seq untersuchen. Damit werden wir hochsensitiv auf molekularer Basis den Therapieerfolg frühzeitig erfassen und somit die Risikostratifizierung dynamisch weiter verbessern.Zusammenfassend planen wir die Etablierung eines leicht erhebbaren, klar standardisierten Risikomodells für das DLBCL, welcher basierend auf rekurrenten genetischen Aberrationen in Verbindung mit klinischen Daten eine dynamische Risikostratifizierung bei Patienten mit DLBCL erlaubt. Damit soll zukünftig eine frühe Adaption der Therapie, z.B. durch Hinzunahme von modernen Therapieverfahren wie CAR-T Zellen, bispezifischen Antikörpern oder zielgerichteten Therapieverfahren erfolgen können. Wir sind überzeugt, dass dadurch schlussendlich auch das Behandlungsergebnis und damit das Überleben von Patienten mit DLBCL verbessert werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen