Haupthistokompatibilitätskomplex-Peptidom bei Granulomatose mit Polyangiitis

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Lamprecht
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459015501

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist eine potentiell lebensbedrohliche chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung. Die Erkrankung ist durch eine systemische nekrotisie-rende Vaskulitis und extravaskuläre granulomatöse Entzündung gekennzeichnet. Sie ist mit hochspezifischen Autoantikörpern gegen die Proteinase 3 (PR3-ANCA) assoziiert. Eigene Vorarbeiten lassen eine Autoantigen- und Erreger-getriggerte Pathogenese der GPA vermu-ten. Ziel der in diesem Förderantrag beantragten Untersuchungen ist die Identifizierung von antigenen Trigger der GPA durch eine Analyse MHC-Peptidoms, d.h. von Peptiden, die über den Haupthistokompatibilitätskomplex (englisch: major histocompatibility complex, MHC) auf der Zelloberfläche von mononukleären und polymorphonukleären Zellen aus dem peripheren Blut den Zellen des adaptiven Immunsystems präsentiert werden. Die Peptide des MHC-Peptidoms von Patienten werden mittels bioinformatischer Algorithmen ihren Quellproteinen wie z.B. dem Autoantigen PR3 und anderen körpereigenen Proteinen sowie Erregerproteinen zugeordnet und Unterschiede im MHC-Peptidom zwischen GPA-Patienten, Gesunden und Krankheitskontrollen analysiert werden. Im Weiteren sollen Peptide aus der GPA-spezifischen MHC-Peptidomsignatur hinsichtlich ihrer Immunogenität getestet werden, d.h. der Fähigkeit, eine Immunantwort nach Stimulierung von T-Zellen mit Peptiden auszulösen. Die Analyse des MHC-Peptidoms erfolgt mittels Peptideluierung aus aufgereinigten MHC-Klasse I und II Kom-plexen und anschließender Analyse der eluierten Peptide mittels Flüssigchromatographie-gekoppelter Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS). Die T-Zellantwort nach Peptidsti-mulierung wird mittels ELISpot gescreent und reaktive T-Zellen phänotypisch und funktionell in der Durchflusszytometrie charakterisiert. Die Analyse des MHC-Peptidoms wird erstmalig eine Identifizierung von in vivo dem adaptiven Immunsystem präsentierten Peptidsequenzen bei der GPA ermöglichen. Diese Untersuchungen werden zur Entwicklung zukünftiger gezielter therapeutischer Interventionen auf der Ebene der Antigen-getriggerten T-Zell-Antwort führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen