Immunologisches Gedächtnis in der Netzhaut und seine Bedeutung für degenerative Netzhauterkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Langmann
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459037870

Mikrogliazellen werden aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen in der geschädigten Netzhaut als potenzielle therapeutische Zielstrukturen bei degenerativen Netzhauterkrankungen betrachtet. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen dieser überschießenden Immunreaktion sind jedoch bislang nicht vollständig geklärt. Unsere Untersuchungen in der ersten Förderperiode haben eindeutig gezeigt, dass in der degenerierenden Netzhaut ein angeborenes Immungedächtnis, auch als Immuntraining bezeichnet, existiert. Insbesondere konnten wir nachweisen, dass eine zuvor durchgemachte systemische Entzündung eine nachfolgende Netzhautdegeneration verstärkt. Diese Verstärkung erfolgt durch eine tiefgreifende metabolische und epigenetische Umprogrammierung der Immunzellen in der Netzhaut. Das vorgeschlagene Projekt verfolgt zwei zentrale Forschungsziele: • Ziel 1: Wir werden das Vorhandensein des retinalen Immuntrainings durch metabolische und mikrobielle Stimuli in unabhängigen in-vivo-Modellen von Netzhautschäden validieren. Dadurch soll belegt werden, dass das Immuntraining ein allgemeines Phänomen ist, das eine entscheidende Rolle bei Netzhauterkrankungen spielt. • Ziel 2: Wir werden prüfen, ob die Blockierung des Immungedächtnisses durch zellspezifische Inaktivierung von Tak1 (transforming growth factor-activated kinase 1), einem Schlüsselregulator der angeborenen Immunität, den Krankheitsverlauf in zwei Mausmodellen von Netzhautpathologien positiv beeinflussen kann. Die Ergebnisse dieses Projekts sollen neue Einblicke in die Mechanismen liefern, die die chronische Aktivierung angeborener Immunzellen in der Netzhaut steuern. Darüber hinaus sollen mögliche Wechselwirkungen zwischen langfristigen Umwelteinflüssen und der Entstehung sowie dem Fortschreiten von Netzhauterkrankungen untersucht werden. Ein erfolgreicher Abschluss der geplanten Experimente verspricht die Identifikation zentraler Mediatoren der angeborenen Immunität in der Netzhaut. Dies könnte den Weg für innovative therapeutische Ansätze zur Behandlung von Netzhautpathologien ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Kanada
• Kooperationspartner: Professor Dr. Andrew Dick; Professor Przemyslaw Mike Sapieha, Ph.D.