Oxytocinerge Kontrolle sozialer Angst: Ein Zusammenspiel zwischen dem Periaquäduktalen Grau und der zentralen Amygdala

• Antragsteller: Dr. Quirin Krabichler
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459051339

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Oxytocin (OT) fungiert sowohl als Hormon, z.B. bei Gebärmutterkontraktionen und Milcheinschuss, als auch als Neuropeptid in einem OT-System genannten komplexen, gehirnweiten Netzwerk. Dieses System spielt eine entscheidende Rolle bei der neuralen Regulation verschiedener, insbesondere sozialer Verhaltensweisen. Dies geschieht über ein Netzwerk aus synaptischen Eingängen und axonalen Ausgängen mit zahlreichen Gehirnstrukturen. Die axonale Freisetzung von OT in Zielbereichen verändert die Aktivität von Neuronen mit OT-Rezeptor (OTR), und moduliert so die lokale Schaltkreisaktivität. Das Periaquäduktale Grau (PAG) im Mittelhirn, ein bekanntes Zielgebiet des OT-Systems, dient als eine der Schaltzentralen im limbischen System und steuert Verhaltensfunktionen wie Angst, Schmerzverarbeitung, sowie diverse Sozialverhaltensweisen wie Paarungsverhalten, Aggression, Spiel, und Vokalisierungen. Die Funktionen der OT-PAG-Projektionen hierbei sind jedoch noch wenig verstanden. Ich stellte die Hypothese auf, dass sie die Balance zwischen pro-sozialer und anti-sozialer Verhaltensdisposition regulieren, indem sie soziale Angst reduzieren, analog zur bekannten anxiolytischen Funktion der OT-Projektion zur stark mit dem PAG verbundenen zentralen Amygdala (CeA). Um dies zu untersuchen, verwendete ich eine neuartige transgene Rattenlinie, um spezifischen genetischen Zugang zu OTR-Neuronen im PAG zu erhalten. Um die Netzwerkverbindungen der PAG-OTR-Neuronen zu verstehen, kartierte ich systematisch ihre gehirnweiten Eingänge und Ausgänge. Ich fand Verbindungen mit vielen sozial relevanten limbischen Vorderhirnbereichen wie der präoptischen Area und dem lateralen Hypothalamus, sowie mit prämotorischen Hinterhirnbereichen, die die letztliche "Ausführung" des Verhaltens steuern. Diese Ergebnisse werden unser Verständnis der funktionellen Organisation des OT-PAG-Systems entscheidend voranbringen. Mittels Chemogenetik untersuchte ich die Effekte der PAG-OTR-Aktivierung auf Angst- und Sozialverhalten. Entgegen meiner Hypothese reduzierte dies weder die generelle Ängstlichkeit, noch erhöhte es die Gesamtzeit sozialer Interaktionen, sondern verringerte sogar die soziale Eigeninitiative. Zudem legen meine Ergebnisse eine bisher völlig unerforschte Rolle von PAG-OTR-Neuronen bei Spielverhalten und sozialer Kommunikation nahe. Zusammengefasst haben meine Ergebnisse mehrere neue Forschungsrichtungen eröffnet, die unser Verständnis davon, wie Neuropeptide, insbesondere OT, soziales und anderes Verhalten über die Modulation von unterschiedlichen Schaltkreisen im gesamten Gehirn regulieren, erheblich voranbringen werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Oxytocinergic Feedback Circuitries: An Anatomical Basis for Neuromodulation of Social Behaviors. Frontiers in Neural Circuits, 15.
  Lefevre, Arthur; Benusiglio, Diego; Tang, Yan; Krabichler, Quirin; Charlet, Alexandre & Grinevich, Valery
  
• Analysis of the hypothalamic oxytocin system and oxytocin receptor‐expressing astrocytes in a mouse model of Prader–Willi syndrome. Journal of Neuroendocrinology, 34(12).
  Althammer, Ferdinand; Wimmer, Moritz Claudius; Krabichler, Quirin; Küppers, Stephanie; Schimmer, Jonas; Fröhlich, Henning; Dötsch, Laura; Gruber, Tim; Wunsch, Selina; Schubert, Tim; Kirchner, Matthew K.; Stern, Javier E.; Charlet, Alexandre; Grinevich, Valery & Schaaf, Christian P.
  
• Oxytocin-induced astrocyte remodelling promote neuronal activity in the central amygdala. French Glial Cell Club Meeting 2022. Sète, France.
  Baudon, A.; Krabichler, Q.; Althammer, F.; Clauss—Creusot, E.; Grinevich, V. & Charlet, A.
  
• An analgesic pathway from parvocellular oxytocin neurons to the periaqueductal gray in rats. Nature Communications, 14(1).
  Iwasaki, Mai; Lefevre, Arthur; Althammer, Ferdinand; Clauss, Creusot Etienne; Łąpieś, Olga; Petitjean, Hugues; Hilfiger, Louis; Kerspern, Damien; Melchior, Meggane; Küppers, Stephanie; Krabichler, Quirin; Patwell, Ryan; Kania, Alan; Gruber, Tim; Kirchner, Matthew K.; Wimmer, Moritz; Fröhlich, Henning; Dötsch, Laura; Schimmer, Jonas ... & Charlet, Alexandre
  
• Editorial: Molecular mechanisms underlying pain relief and drug tolerance. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16.
  Krabichler, Quirin & Reynders, Ana
  
• Generation of iPSCs derived Oxytocin specific hypothalamic organoids and transplantation into rat brains. Interdisciplinary Center for Neurosciences (IZN) Retreat 2023. Schöntal, Germany.
  Zovko, A.; Munoz, E.; Sierra Garcia, D.; Horschitz, S.; Krabichler, Q.; Koch, P. & Grinevich, V.
  
• High-calorie diets uncouple hypothalamic oxytocin neurons from a gut-to-brain satiation pathway via κ-opioid signaling. Cell Reports, 42(10), 113305.
  Gruber, Tim; Lechner, Franziska; Murat, Cahuê; Contreras, Raian E.; Sanchez-Quant, Eva; Miok, Viktorian; Makris, Konstantinos; Le, Thuc Ophélia; González-García, Ismael; García-Clave, Elena; Althammer, Ferdinand; Krabichler, Quirin; DeCamp, Lisa M.; Jones, Russell G.; Lutter, Dominik; Williams, Rhiannan H.; Pfluger, Paul T.; Müller, Timo D.; Woods, Stephen C. ... & García-Cáceres, Cristina
  
• Oxytocin action in the periaqueductal gray is involved in social habituation by heterospecific play in rats. Interdisciplinary Center for Neurosciences (IZN) Retreat 2023. Schöntal, Germany.
  Krabichler, Q.; Maier, E.; Bechthold, L.; Liu, H.-J.; Zovko, A.; Brecht, M.; Ishiyama, S. & Grinevich, V.
  
• Oxytocin receptor expressing neurons in the periaqueductal gray control spectro-temporal characteristics of rat ultrasonic vocalizations during social habituation gated heterospecific play. Neurobiology of Social Behaviors Meeting, September 9-14, 2023. Erice, Sicily, Italy.
  Maier, E.; Krabichler, Q.; Bechthold, L.; Liu, H.-J.; Brecht, M.; Ishiyama, S. & Grinevich, V.
  
• Using a novel transgenic AVP-Cre rat to dissect arginine-vasopressin circuits in the brain and their behavioral roles. PANAM Physiological Sciences Meeting 2023, November 27-30, 2023, Puerto Varas, Chile.
  Krabichler, Q.; Lefevre, A.; Kania, A. Hagiwara, D.; Afordakos, K.; Schönig, K.; Bartsch, D. & Grinevich, V.