Die Rolle von oxidativem ER-Stress bei der Dysregulation der ER-Calciumhomöostase und β-Zellversagen unter metabolischen Bedingungen des T2DM
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unser heutiger Lebensstil, der durch kalorienreiches Essen und wenig Bewegung geprägt ist, hat weltweit dazu geführt, dass immer mehr Menschen adipös werden. Damit hat auch die Zahl der Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) stark zugenommen. Während früher vor allem ältere Menschen betroffen waren, erkranken heute immer häufiger auch Kinder und Jugendliche an T2DM. Das stellt nicht nur das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen, sondern belastet auch die betroffenen Familien. Ein zentraler Risikofaktor für die Entstehung von T2DM ist Adipositas, die mit erhöhten Konzentrationen gesättigter Fettsäuren im Blut einhergeht – insbesondere Palmitinsäure (PA). Zirkuliert PA über längere Zeit in hoher Konzentration im Körper, kann dies die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse schädigen und langfristig zerstören – ein Prozess, der als Lipotoxizität bezeichnet wird. Eine entscheidende Rolle in diesem Zusammenhang spielt die vermehrte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), insbesondere Wasserstoffperoxid H2O2). Diese entstehen unter anderem beim Abbau von PA in Peroxisomen und Mitochondrien sowie im Endoplasmatischen Retikulum (ER) im Rahmen der Proteinfaltung. Unsere experimentellen Daten zeigen, dass PA die Konzentration von H2O2 im ER signifikant erhöht und dadurch maßgeblich zur Induktion von ER-Stress und zum Zelltod der Betazellen beiträgt. Besonders kritisch ist dabei, dass H2O2 unter dem Einfluss von PA die Aktivität der Sarko/Endoplasmatische Retikulum Calcium-ATPase (SERCA) hemmt – eines Enzyms, das für den Transport von Calcium in das ER verantwortlich ist. Infolge dieser Hemmung sinkt der Calciumspiegel im ER drastisch, während sich gleichzeitig übermäßig viel Calcium in den Mitochondrien anreichert. Ein Calciummangel im ER beeinträchtigt die Funktion zahlreicher Proteinfaltungshelfer und führt zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine, was den ER- Stress zusätzlich verstärkt. Die Calciumüberladung der Mitochondrien beeinträchtigt deren Funktion und begünstigt dadurch den Tod der Betazellen. Als wesentliche Quelle für das im ER gebildete H2O2 konnte das Enzym ERO-1α (ER- Oxidoreduktase 1α) identifiziert werden, das eine wichtige Funktion bei der Faltung von Proteinen übernimmt. Unter dem Einfluss von PA wird ERO-1α stark hochreguliert, was zu einer erhöhten Produktion von H2O2 führt. Dies destabilisiert das Redoxgleichgewicht im ER und verstärkt den ER-Stress, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress und ER-Stress nicht nur parallel, sondern in enger Wechselwirkung ablaufen und sich gegenseitig potenzieren. Diese Hypothese wird durch Befunde untermauert, wonach eine Verbesserung des antioxidativen Abwehrstatus, z. B. durch die Expression der H2O2-eliminierenden Glutathionperoxidase 8 im ER oder die genetische Deletion von ERO-1α, die toxischen Effekte von PA deutlich mindert. Beide Maßnahmen verringerten die H2O2-Menge im ER, stabilisierten den Calciumhaushalt und erhielten die Insulinbiosynthese in Gegenwart von PA aufrecht. Somit spielt H₂O₂ eine Schlüsselrolle bei der Dysregulation der Kalziumhomöostase und dem damit verbundenen ER-Stress, der letztlich zu einer Dysfunktion und Zerstörung der Betazellen führt. Eine gezielte Reduzierung der H₂O₂-Konzentration, entweder durch eine Erhöhung der antioxidativen Kapazität des ER oder durch eine spezifische Hemmung von ERO-1α, könnte daher eine vielversprechende Strategie zum Schutz der Betazellen vor PA-vermittelten Schäden darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Differential effects of saturated and unsaturated free fatty acids on ferroptosis in rat β-cells. The Journal of Nutritional Biochemistry, 106, 109013.
Krümmel, Bastian; von Hanstein, Anna-Sophie; Plötz, Thomas; Lenzen, Sigurd & Mehmeti, Ilir
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Luminal H2O2 promotes ER Ca 2+ dysregulation and toxicity of palmitate in insulin‐secreting INS‐1E cells. The FASEB Journal, 37(1).
Sharifi, Sarah; Böger, Maren; Lortz, Stephan & Mehmeti, Ilir
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Oxidative ER stess in beta cells: the role of ERO-1α in palmitate- mediated toxicity. 58th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 65(S1), 1-469.
Sharifi S. & Mehmeti I.
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The role of luminal H2O2 in ER Ca2+ dysregulation and toxicity of palmitate in insulin-secreting INS-1E cells. 58th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 65(S1), 1-469.
Mehmeti I., Sharifi S., Böger M. & Lortz S.
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Die Bedeutung von ER-Oxidoreduktin-1α für die Palmitinsäure-vermittelte Dysregulation der Ca2+-Homöostase in pankreatischen Betazellen. Diabetologie und Stoffwechsel, 18(S 01), S20-S20.
Sharifi, Sarah & Mehmeti, Ilir
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Non-esterified fatty acid palmitate facilitates oxidative endoplasmic reticulum stress and apoptosis of β-cells by upregulating ERO-1α expression. Redox Biology, 73, 103170.
Sharifi, Sarah; Yamamoto, Tomoko; Zeug, Andre; Elsner, Matthias; Avezov, Edward & Mehmeti, Ilir
