Dekonstruktion des Glia-zu-Neurons in vivo-Konvertierung

• Antragstellerin: Dr. Alexis Cooper
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459466212

Die direkte Reprogrammierung der Zellidentität im Nervensystem bietet die Aussicht, erkrankte Gehirnschaltungen umzubauen. Die letzten Jahre haben Beweise für die Möglichkeit geliefert, Gliazellen im Gehirn in Neuronen umzuwandeln. Dies kann schließlich die Regeneration von Neuronen ermöglichen, die infolge von Verletzungen oder Krankheiten degeneriert sind. Der Prozess, durch den Gliazellen ihre ursprüngliche Identität aufgeben und ein neuronales Schicksal annehmen, bleibt jedoch weitgehend rätselhaft. Darüber hinaus ist das Wissen über die molekularen Grundlagen der Umwandlung von Gliazellen in Neuronen lückenhaft und über den Prozess in vivo ist praktisch nichts bekannt. Das Berninger-Labor hat spezifische Cocktails von Reprogrammierungsfaktoren entdeckt, die zu induzierten Neuronen in der Hirnrinde der Maus führen. Einige Zellen weisen charakteristische Merkmale von schnell feuernden, Parvalbumin exprimierenden Interneuronen auf, einem neuronalen Subtyp, der bei neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen sehr anfällig ist. Das Ziel meines Projekts ist die Frage zu beantworten, wie diese neurogenen Reprogrammierungsfaktoren Genexpressionsprogramme umgestalten, während Gliazellen in Neuronen umgewandelt werden. Daher werde ich definierte Kombinationen von Reprogrammierungsfaktoren verwenden, die zur Erzeugung der verschiedenen Arten von Neuronen führen, um zu erklären, wie und wann die Reprogrammierungsabläufe auf auseinander gehen. Zu diesem Zweck werde ich die Einzelzell-RNA-Sequenzierung sowie Einzelzell-ATAC- Sequenzierung von Zellen etablieren, die im Gehirn konvertiert werden, um die transkriptomischen und epigenomischen Veränderungen aufzudecken, die diesen Prozess antreiben. Das Ergebnis dieser Studie ist zweifach, da dies neue Wege in unserem Verständnis beschreiten wird, wie Transkriptionsfaktoren bestehende zellspezifische Genexpressionsprogramme überwinden können, um neue zelluläre Identitäten zu induzieren, und gleichzeitig neue molekulare Anhaltspunkte identifizieren können, um reprogrammierte Zellen ihre endogenen Gegenstücke näher bringen, um die Aussichten für die Verwendung dieser Strategie zur Hirnreparatur zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Benedikt Berninger