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Projekt
Theranostische Ansätze für Myofibroblasten in der Niere
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Barbara Mara Klinkhammer; Professor Dr. Twan Lammers; Professor Dr. Felix Mottaghy
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445703531
Die Nierenfibrose ist ein Schlüsselindikator für das Fortschreiten von chronischen Nierenerkrankungen (CKD), doch es mangelt an nicht-invasiven Methoden zur Quantifizierung. Wir haben gezeigt, dass Nierenfibrose in Tiermodellen durch molekulare Bildgebung quantifizierbar ist. Zudem haben wir Bildgebungsprotokolle entwickelt, um überschüssige extrazelluläre Matrixablagerungen und die matrixproduzierenden mesenchymalen Zellen, insbesondere PDGFR-β-exprimierende Myofibroblasten, zu erfassen. Derzeit gibt es jedoch keine theranostischen Ansätze, die gleichzeitig die Bildgebung und die gezielte Behandlung aktivierter Myofibroblasten ermöglichen, um den Übergang von früher CKD zu fortgeschrittenen Fibrosestadien zu verhindern. Unsere Hypothese ist, dass die Entwicklung theranostischer Sonden, die eine kombinierte molekulare Bildgebung und gezielte Medikamentengabe an aktivierte Myofibroblasten ermöglichen, die Präzisionsmedizin in der Nephrologie erleichtern kann. Dazu werden wir die komplementäre Expertise in experimenteller Pathologie & Modellierung von Nierenerkrankungen (Klinkhammer), Sondendesign, molekularer Bildgebung & Drug Delivery (Lammers) und translationaler nuklearer Bildgebung & Theranostik (Mottaghy) kombinieren. In WP1 werden wir uns auf die quantitative Bildgebung der aktiven Fibrogenese in Mausmodellen in frühen -und damit potenziell behandelbaren- CKD-Stadien konzentrieren und bestehende und neue Peptid- und Nanokörpersonden für PDGFR-β und Tenascin C entwickeln. Die Expression der Zielmoleküle validieren wir in Geweben und Sequenzierungsdatensätzen (mit P1, P2, P3, P4). Für eine potentielle Translation erstellen wir in WP2 Protokolle für die Radiomarkierung mit 123/131I oder 89Zr. Wir führen Proof-of-Concept-Experimente unter Verwendung der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) durch, um die Sonden in WP3 in unsere Pipeline für molekulare Bildgebung und Theranostik zu integrieren. In WP3 kombinieren wir diagnostische Computertomographie-Fluoreszenz-Tomographie (CT-FLT) oder CT-SPECT mit gezielter Therapie, indem wir Sonden mit Fluoreszenzfarbstoffen, antifibrotischen Medikamenten oder therapeutischen Radionukliden funktionalisieren. In theranostischen Versuchen werden diese Sonden zuerst für das bildgebende in vivo Fibrose-Staging eingesetzt und anschließend in medikamentengekoppelter Form genutzt, um Myofibroblasten pharmakologisch oder radiotherapeutisch zu hemmen. Die Effizienz der Behandlung wird durch nicht-invasive Bildgebung (P7), Bewertung der Nierenfunktion, und Pathomik (P4) überwacht. Diese Studien ermöglichen uns zu beurteilen, ob die Anreicherung der Sonden mit der therapeutischen Wirksamkeit korreliert, was in Zukunft wichtig für die Patientenstratifizierung sein wird. Insgesamt streben wir einen translationalen theranostischen Ansatz für die Nierenfibrose an, der eine nicht-invasive quantitative Diagnostik mit einer myofibroblastenspezifischen anti-fibrotischen Arzneimitteltherapie kombiniert.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
