Untersuchung molekularer Mechanismem von Trogocytose und ihrer Rolle in der Regulation von T Zell-Immunantworten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle beim Schutz des Körpers vor Infektionen und Krebs. Das Verständnis ihrer Reaktion ist wichtig für die Entwicklung von Behandlungen für verschiedene Krankheiten. Die meisten Forschungen konzentrieren sich darauf, wie die Produktion bestimmter Proteine T-Zellen entweder aktiviert oder deaktiviert. Unser Forschungsprojekt untersuchte jedoch, wie T-Zellen die Verfügbarkeit dieser Proteine nicht nur durch deren eigene Produktion, sondern auch durch deren Erwerb von benachbarten Zellen in einem Prozess namens "Trogocytose" beeinflussen können. Wir konzentrierten uns auf zwei Proteine - CD28 und CTLA4 -, die das Verhalten von T-Zellen durch Stimulierung oder Hemmung anderer T-Zellen steuern. Wir entdeckten, dass beide dieser Rezeptoren ihre gemeinsamen Liganden, CD80 und CD86, von benachbarten Zellen aufnehmen, sie jedoch unterschiedlich verarbeiten. Die Trogocytose über CD28 führt zur Wiederverwendung dieser Proteine, während CTLA4 zur deren Abbau führt. Dieser Unterschied ist wichtig, da er bestimmt, wie T-Zellen während Immunantworten als Population miteinander interagieren, insbesondere ob T-Zellen sich gegenseitig stimulieren oder hemmen können. Zum Beispiel hilft die Trogocytose über CD28 T-Zellen, sich gegenseitig zu stimulieren, wenn es zu Beginn einer Immunantwort weniger T-Zellen gibt. Aber wenn sich im Laufe einer Immunantwort zunehmend mehr T-Zellen ansammeln, beginnt die CTLA4-vermittelte Trogocytose zu dominieren, wodurch die gegenseitige Interaktion zwischen T-Zellen hemmend wird und hilft, übermäßige und potenziell gefährliche Immunantworten zu verhindern. Dieser Prozess und die zugrunde liegenden Mechanismen, die wir in diesem Projekt untersucht haben, helfen zu verstehen, wie die Aktivität des Immunsystems auf der Ebene der T-Zell-Population kontrolliert wird und könnten neue Wege zur Modulation des T-Zell-Verhaltens für Behandlungen eröffnen. Die Studie zeigt, dass der Prozess der Trogocytose beeinflusst, wie Proteine von der Zelle verwendet werden, und fügt eine zusätzliche Kontrolle darüber hinzu, wie Zellen im Immunsystem miteinander kommunizieren und sich gegenseitig kontrollieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Differential trafficking of ligands trogocytosed via CD28 versus CTLA4 promotes collective cellular control of co-stimulation. Nature Communications, 13(1).
Zenke, Simon; Sica, Mauricio P.; Steinberg, Florian; Braun, Julia; Zink, Alicia; Gavrilov, Alina; Hilger, Alexander; Arra, Aditya; Brunner-Weinzierl, Monika; Elling, Roland; Beyersdorf, Niklas; Lämmermann, Tim; Smulski, Cristian R. & Rohr, Jan C.
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Analyzing trogocytosis of T lymphocytes by flow cytometry and confocal microscopy. STAR Protocols, 4(1), 102013.
Zink, Alicia; Zenke, Simon; Wiese, Teresa; Beyersdorf, Niklas; Lämmermann, Tim & Rohr, Jan C.
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Functional Relevance of CTLA4 Variants: an Upgraded Approach to Assess CTLA4-Dependent Transendocytosis by Flow Cytometry. Journal of Clinical Immunology, 43(8), 2076-2089.
Rojas-Restrepo, Jessica; Sindram, Elena; Zenke, Simon; Haberstroh, Hanna; Mitsuiki, Noriko; Gabrysch, Annemarie; Huebscher, Katrin; Posadas-Cantera, Sara; Krausz, Máté; Kobbe, Robin; Rohr, Jan C.; Grimbacher, Bodo & Gámez-Díaz, Laura
