Purinerge Alarmin-Signale in akuten und chronischen Virusinfektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Max Löhning
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459963363

Die zelluläre Immunreaktion gegen virale Krankheitserreger ist ein streng regulierter Prozess, der durch intra- und extrazelluläre Signale gesteuert wird, um das Gleichgewicht zwischen antiviraler Immunität und gewebezerstörender Immunpathologie aufrechtzuerhalten. Aufgrund komplexer Zell-Zell-Interaktionen und räumlich-zeitlich begrenzter Prozesse sind die Mechanismen, die adaptive und angeborene Immunantworten steuern, noch nicht vollständig verstanden. Die Identifizierung neuer regulatorischen Mechanismen ist jedoch für die Entwicklung zielgerichteter Therapeutika von großer Bedeutung.In den letzten Jahren konnten wir gemeinsam mit weiteren Forschungsgruppen zeigen, dass Alarmine, insbesondere das Zytokin Interleukin-33 (IL-33), sowohl bei der Induktion als auch bei der Regulation akuter und chronischer Entzündungen eine zentrale Rolle spielen. Nach nekrotischem Zelltod freigesetzt, kann IL-33 gleichermaßen die Aktivität von Effektor-T-Zellen oder die suppressiven und geweberegenerativen Eigenschaften von regulatorischen T-Zellen fördern. Über die Alarmine IL-33, IL-1alpha oder S100-Proteine hinausgehend wurde berichtet, dass Metabolite wie das Purin Adenosin-Triphosphat (ATP) bei Gewebeschädigung freigesetzt werden und als wichtige Regulatoren von T-zell-vermittelten Immunreaktionen fungieren. ATP bindet an purinerge Rezeptoren, welche u.a. von T-Zellen exprimiert werden. Dies führt zur Öffnung eines Ionenkanals und induziert einen dosisabhängigen Einstrom von Ca2+ Ionen. Als essentieller Bestandteil vieler intrazellulärer Signalwege können erhöhte Konzentrationen von intrazellulärem Ca2+ den Metabolismus und die Aktivität von T-Zellen drastisch beeinflussen.In vorausgehenden, noch unpublizierten Studien hat unsere Gruppe die Expressionsmuster verschiedener purinerger Rezeptoren der P2X-Familie untersucht und neue Kandidaten identifiziert, die selektiv von aktivierten antiviralen T-Zellen exprimiert und durch Entzündungssignale induziert werden. Nun soll in der beantragten Studie die Rolle des ATP-P2X-Signalweges in akuten und chronischen Infektionen mit dem Virus der lymphozytären Choriomeningitis (LCMV) untersucht werden. Anhand neuer, eigens etablierter Knock-out- und Knock-in-Mauslinien werden wir die T-zell-intrinsische Bedeutung des ATP-P2X-Signalweges sowohl für die T-Zell-Expansion und T-Zell-Differenzierung als auch die T-Zell-Erschöpfung untersuchen. Die Experimente werden durch state-of-the-art „next-generation sequencing“ (NGS) Methoden und metabolische Untersuchungen ergänzt, um die Auswirkungen einer gestörten ATP-Wahrnehmung auf transkriptionelle und metabolische Prozesse zu analysieren. Zuletzt werden wir den Einfluss etablierter pharmakologischer Inhibitoren des ATP-P2X-Signalweges auf die antivirale Immunantwort untersuchen, um die identifizierten Kandidaten als potentielle therapeutische Ziele zur Vorbeugung virusinduzierter Immunpathologien zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Dr. Andreas Bergthaler