"Moonlighting in the Nucleus": Role of the nuclear SGLT1 glucose transporter in the adaptive radiation response of tumor cells
Final Report Abstract
Der Glukose-Transporter SGLT1 ist normalerweise in der Zellmembran lokalisiert und spielt beim erhöhtem Zuckerimport nach Stressexposition eine wichtige Rolle. Eine SGLT-Überexpression wird bei einer Vielzahl von menschlichen Tumoren beobachtet. Dabei wird sowohl eine cytoplasmatische, wie auch eine nukleäre Lokalisation des SGLT in der Zelle beobachtet. Die Bedeutung einer SGLT-Überexpression für die Behandlung einer Tumorerkrankung bzw. für das Überleben der Patienen ist unklar. Die Mehrzahl der Berichte, korreliert eine SGLT1 Überexpression – insbesondere eine Expression im Zellkern – mit einem malignem Phänotyp und mit einer schlechten Prognose für die Patienten. Doch gibt es auch Berichte, daß die SGLT-Überexpression für eine bessere Tumorantwort auf eine Therapie und ein erhöhtes Patientenüberleben steht. Wir konnten beobachten, dass nach einer zellulären Stressbelastung der SGLT1 verstärkt in den Zellkern transloziert. Diese Translokation konnte in der kolorektalen Tumorzelllinie HCT116 und in der Bronchialkarzinom-Zelllinie A549, aber auch in normalen Hautfibroblasten, nach Stresseinwirkung (IR, Cisplatin, Hitze, H2O2) beobachtet werden. Posttranslationale Acetylierungsreaktionen spielen bei der Regulation der Kerntranslokation des SGLT1 eine wichtige Rolle. So konnten wir zeigen, dass die Kerntranslokation durch den Histon-Deacetylase-Inhibitor Selisistat stimuliert werden konnte und durch den SGLT-Inhibitor Dapagliflozin – einem Glukosetransport-Inhibitor – die Translokation gehemmt wurde. Zur Untersuchung der molekularen Konsequenzen der Kerntranslokalisierung des SGLT1 wurde eine HCT116-Zelllinie mit einem Expressionsvektor transfiziert, der für eine stabile Überexpression des SGLT1 im Zellkern sorgt. Wir konnten zeigen, dass im Zellkern sich der SGLT1 in einem Komplex mit dem Protein Lamin A/C befindet. Diese Komplexbildung führte zu einer Destabilisierung des Transkriptionsrepressors BMI1 im Kern. Die resultierenden Transkriptomveränderungen führten zu einer verminderten Genexpression essentieller Komponenten des Wnt-Signalwegs und zu einer reduzierten Genexpression der Onkogene Myc, Fos und Jun. Der induzierte Zellphänotyp war durch eine reduzierte Proliferationsaktivität, eine reduzierte Migration und eine erhöhte Radiosensitivität charakterisiert. So sind unsere Daten zur erhöhten SGLT1-Expression im Zellkern mit der klinischen Beobachtung kompatibel, dass Tumoren mit erhöhter SGLT-Expression besser auf eine Therapie ansprechen.
