Zelluläre Interaktionen in Lebermetastasen gastrointestinaler Tumoren: Multimodale Analyse von Invasion und Metastasierung.
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Leber ist ein häufiges Zielorgan für Metastasen gastrointestinaler Tumoren. Die Diagnose von Lebermetastasen schränkt die Therapiemöglichkeiten erheblich ein. Bislang existieren keine spezifisch auf die Biologie von Lebermetastasen zugeschnitten Behandlungsansätze, und die 5- Jahres-Überlebensraten bei metastasiertem Pankreas- und Kolorektalkarzinom liegen bei weniger als 5% bzw. 30%. Um neue Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können, ist es essentiell unser Wissen über zelluläre Interaktionen zwischen Tumorzellen und ihrer Umgebung besser zu verstehen. In diesem Projekt untersuchten wir insbesondere die Kommunikation zwischen metastasierenden Tumorzellen und den Leber-eigenen Epithelzellen, Hepatozyten, sowie die Zusammensetzung des stromalen Mikromilieus. Mithilfe von Einzelzell-Transkriptomanalysen und zelluläre Interaktionskartierungen in Lebermetastasen von Mausmodellen konnten wir zeigen, dass das Lebergewebe eine komplexe Reaktion auf Metastasierung initiiert. Hepatozyten in unmittelbarer Nähe aktivieren Akut-Phase- Proteine, während im direkten Tumorkontakt Stammzell-ähnliche Programme und ein dedifferenzierter Phänotyp ausgelöst werden. Unsere Transkriptomdaten identifizierten den Notch-Signalweg als zentralen Regulator dieser Interaktionen und wir konnten durch genetische Modulation von Notch-Liganden auf Tumorzellen die De-Differenzierung von Hepatozyten unterbinden sowie Invasion von Lebermetastasen reduzieren. In einem parallelen Projekt charakterisierten wir die stromale Mikroumgebung humaner kolorektaler Lebermetastasen. Stromale Kapselbildung, ein häufiger histologischer Befund mit prognostisch günstigem Einfluss, ist molekular wenig verstanden. Unsere Analysen zeigten, dass die Kapselbildung vor allem durch die tumorumgebende Leber gesteuert wird und häufig bei unvollständiger Tumorinvasion, die zum Beispiel in Regionen von Tumorregression nach Chemotherapie beobachtet wird, entsteht. Insgesamt unterstreichen unsere Ergebnisse die klinische Relevanz der Tumor-Leber-Interaktion und bieten neue Ansätze für die Entwicklung zielgerichteter Therapien bei fortgeschrittenen, in die Leber metastasierten Pankreas- und Kolorektalkarzinomen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Histopathological growth patterns of liver metastasis: updated consensus guidelines for pattern scoring, perspectives and recent mechanistic insights. British Journal of Cancer, 127(6), 988-1013.
Latacz, Emily; Höppener, Diederik; Bohlok, Ali; Leduc, Sophia; Tabariès, Sébastien; Fernández Moro, Carlos; Lugassy, Claire; Nyström, Hanna; Bozóky, Béla; Floris, Giuseppe; Geyer, Natalie; Brodt, Pnina; Llado, Laura; Van Mileghem, Laura; De Schepper, Maxim; Majeed, Ali W.; Lazaris, Anthoula; Dirix, Piet; Zhang, Qianni ... & Vermeulen, Peter B.
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An idiosyncratic zonated stroma encapsulates desmoplastic liver metastases and originates from injured liver. Nature Communications, 14(1).
Fernández Moro, Carlos; Geyer, Natalie; Harrizi, Sara; Hamidi, Yousra; Söderqvist, Sara; Kuznyecov, Danyil; Tidholm Qvist, Evelina; Salmonson Schaad, Media; Hermann, Laura; Lindberg, Amanda; Heuchel, Rainer L.; Martín-Bernabé, Alfonso; Dhanjal, Soniya; Navis, Anna C.; Villard, Christina; del Valle, Andrea C.; Bozóky, Lorand; Sparrelid, Ernesto; Dirix, Luc ... & Gerling, Marco
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What’s in a name? Refining the nomenclature of liver metastases growth patterns by changing “desmoplastic” to “encapsulated”. BJC Reports, 1(1).
Fernández Moro, Carlos; Bozóky, Béla; Geyer, Natalie; Engstrand, Jennie; Dirix, Luc; Vermeulen, Peter & Gerling, Marco
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A distinctive tumor compartment in pancreatic lobules defined by nascent stroma and classical tumor cell phenotype. openRxiv.
Söderqvist, Sara; Viljamaa, Annika; Geyer, Natalie; Strell, Carina; Hekmati, Neda; Engstrand, Jennie; Sparrelid, Ernesto; Salmén, Caroline; Heuchel, Rainer L.; Zacharouli, Argyro; Ghorbani, Poya; Harrizi, Sara; Hamidi, Yousra; Khorosjutina, Olga; Milanova, Stefina; Schmierer, Bernhard; Bozóky, Béla; Moro, Carlos Fernández & Gerling, Marco
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Cellular spartans at the pass: Emerging intricacies of cell competition in early and late tumorigenesis. Current Opinion in Cell Biology, 86, 102315.
Fernández Moro, Carlos; Geyer, Natalie & Gerling, Marco
