Therapeutische Strategien für Dravet Syndrom: Hochregulation des endogenen SCN1A und Modulation der pathologischen Veränderungen

• Antragstellerin: Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460762234

Dravet syndrome (DS) ist eine seltene und verheerende Enzephalopathie der frühen Kindheit, welche durch medikamentenresistente Anfälle, kognitive Defizite und Ataxie charakterisiert ist. DS wird durch Mutationen mit Funktionsverlust im SCNA1 Gen, welches den Na+ Kanal GABAerger Neurone (NaV1.1) kodiert, verursacht, welche zu einer verbreiteten Dysinhibition neuronaler Netzwerke in Mausmodellen führt, welche den DS Phänotyp zusammenfassen, und in in vitro Modellen, welche direkt aus Patienten gewonnen wurden. Obwohl einige Antiepileptika zur Verfügung stehen, sind diese wenigen nur teilweise bei den auftretenden Anfällen wirksam, nicht aber bei anderen Symptomen. Das Gesamtziel von SCN1A-UP! ist es effektivere Behandlungen für DS zu entwickeln, indem direkt auf die genetische Dysfunktion abgezielt wird, den Funktionsverlust von SCN1A, als auch auf andere Signalwege, die zu weiteren pathologischen Modifikationen in neuronalen Netzwerken führen (pathologisches Remodeling). Eine effektive krankheits-verhütende oder -modifizierede Behandlung für DS wird sehr wahrscheinlich eine Polytherapie mit unterschiedlichen Vorgehensweisen und Medikamenten benötigen. Um diese herasufordernde Aufgabe zu erfüllen, werden wir zwei sich gegenseitig ergänzende Strategien entwickeln: 1) Durch die Entwicklung von CRISPR-ON viral zugeführten Techniken und die Suche nach Medikamenten, die auf kleinen chemischen Molekülen basieren, Strategien, für die wir bereits einen Wirksamkeitsnachweis haben, soll das Expressionslevel des gesunden (wildtypischen) SCN1A Allels erhöht werden; 2) Die Identifikation neuer Signalwege, welche mit Medikamenten, die auf kleinen chemischen Molekülen basieren, oder antisense Oligonukleotiden (ASOs), welche in pathologischen Modifikationen von neuronalen Netzwerkfunktionen verwickelt sein können.Mit dieser zweistufigen Strategie werden wir die Möglichkeit erhöhen, genetische Strategien und Präparate, welche in vitro und in vivo den DS Phänotyp verbessern, identifizieren zu können. Da diese Präparate in der Folge in (prä-)klinische Studien transferiert werden sollen, stellt SCN1A-UP! einen kritischen Schritt in der Entwicklung von DS Therapien dar und ist daher von äußerster Wichtigkeit für DS Patienten und deren Familien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien, Frankreich, Italien, Niederlande
• Kooperationspartner: Professor Dr. Vania Broccoli; Dr. Massimo Mantegazza; Dr. Nael Nadif Kasri, Ph.D.; Dr. Peter de Witte