Die Langzeitfolgen eines Schlaganfalls auf die systemische Immunität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die enorme medizinische Belastung durch einen Schlaganfall resultiert nicht nur aus der Hirnverletzung selbst und den akuten systemischen Auswirkungen, sondern wird weitgehend durch chronische Begleiterkrankungen bestimmt, die sekundär nach einem Schlaganfall auftreten. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die hohe Rate an Begleiterkrankungen, die sich nach einem Schlaganfall entwickeln, eine gemeinsame immunologische Ursache haben könnten. Die chronischen Auswirkungen einer Hirnverletzung auf die systemische Immunität wurden bisher jedoch kaum untersucht. Im Verlauf der Entwicklung dieses Projekts identifizierten wir das angeborene Immun-Gedächtnis der myeloiden Zellen als Ursache für die Funktionsstörung entfernter Organe nach einem Schlaganfall. Unter Verwendung von Einzelzell-Sequenzierung identifizierten wir persistente proinflammatorische transkriptomische Veränderungen in residenten Monozyten/Makrophagen in mehreren Organen einen Monat nach experimenteller ischämischer Hirnverletzung, die insbesondere im Herzen häufig vorkamen und mit der Entwicklung von kardialer Fibrose und diastolischer Dysfunktion verbunden waren. Ein ähnlicher Phänotyp wurde in Myokard-Autopsieproben von Schlaganfall- im Vergleich zu Kontrollpatienten beobachtet. Wir beobachteten chronische funktionelle Veränderungen in der myeloiden Hämatopoese, die durch post-Schlaganfall-IL-1beta-vermittelte epigenetische Veränderungen angetrieben wurden. Diese Veränderungen konnten auf naive Empfängermäuse übertragen werden und waren ausreichend, um eine kardiale Dysfunktion zu induzieren. Durch effektive Blockade des Traffickings proinflammatorischer Monozyten vom Knochenmark zum Herzen mittels eines dualen CCR2/5-Inhibitors konnten wir erfolgreich eine kardiale Dysfunktion nach einem Schlaganfall verhindern. Dieser Ansatz birgt vielversprechendes Potenzial als neuartige immunzielgerichtete Sekundärpräventionstherapie. Wir gehen davon aus, dass die hier detaillierten epigenetischen Immun-Umprogrammierungsmechanismen für die Hirn-Herz-Achse verallgemeinert werden können, um ein neues Rahmenwerk zur Erklärung der Entwicklung verschiedener Begleiterkrankungen nach akuter Gewebeschädigung in entfernten Organen zu bieten.
