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Steroid-resistentes nephrotisches Syndrom (SNRS) - Entdeckung und funktionelle Charakterisierung neuer Ursachen mit vollständiger Penetranz für SNRS

Antragstellerin Dr. Katharina Lemberg
Fachliche Zuordnung Humangenetik
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Nephrologie
Förderung Förderung von 2021 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461126211
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das steroidresistente nephrotische Syndrom (SRNS) ist die zweithäufigste Ursache für eine chronische Nierenerkrankung (CKD) bei Patienten unter 25 Jahren. Bis dato gibt es keine kausale Therapie. In etwa 25 % der SRNS-Fälle lässt sich eine genetische Ursache in einem der ~70 Gene nachweisen, die bekanntermaßen SRNS verursachen, mit wichtigen Implikationen hinsichtlich Therapieoptionen und Prognose. Um weitere monogene Ursachen für SRNS zu entdecken und zusätzliche pathogene Mechanismen zu entschlüsseln, haben wir Proben von SRNS-Patienten einer Exom-Sequenzierung (ES) unterzogen. Wir erweiterten das Spektrum der als pathogen einzuordnenden Varianten in bereits etablierten SRNS-Genen, und fanden mehrere neue SRNS-„Kandidatengene“, welche wir im Anschluss einer Validierung unterzogen. Ein vielversprechendes neues SRNS-Gen ist XPNPEP2, das für eine Aminopeptidase kodiert, die eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Kininen spielt, einer Gruppe entzündlicher und vasoaktiver Peptide. Wir fanden drei wahrscheinlich pathogene Varianten in drei verschiedenen Familien, und in vitro-Studien zeigten eine Lokalisierung von Xpnpep2 in den glomerulären Podozyten, wo die ursächlichen NS-Gene vorwiegend exprimiert werden, sowie eine verringerte enzymatische Aktivität der Varianten der Patienten im Vergleich zum Wildtyp. Um den Weg für einen therapeutischen Ansatz zu ebnen, führten wir in drei Mausmodellen mit Nphs1-Mangel, der zweithäufigsten Ursache für SRNS, eine quantitative und reproduzierbare Phänotypisierung durch, die eine sensitive Erkennung möglicher Verbesserungen erlaubt. Dafür verwendeten wir vier Parameter, die eine klare Unterscheidung der Knockout-Mäuse zu den Wildtyp- Mäusen ermöglichten: 1. Gesamtüberleben, 2. Dichte der Podozytenfußfortsätze im Verhältnis zur Länge der glomerulären Basalmembran, 3. tubuläre Mikrozysten in PAS-gefärbten histologischen Schnitten und 4. den Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin. Anschließend begannen wir mit der eigentlichen Studie zur Genersatztherapie (GRT) in Nphs1-Knockout-Mäusen mittels Adeno-assoziiertem Virus (AAV) als Vektor für das Transgen. Da Nphs1 in den glomerulären Podozyten exprimiert wird, testeten wir verschiedene Viruskapside mithilfe von fluoreszierenden Reportergenen (z. B. tdTomato), um die Lokalisation der Transgenexpression zu bestimmen und die Bereitstellung hinsichtlich einer Podozyten-spezifischen Expression zu optimieren. Der nächste (nun eingeleitete) Schritt, besteht darin, ein AAV einzusetzen, welches das fehlende Nphs1-Gen übermittelt und ersetzt als Therapieversuch. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ES zur Entdeckung einer Vielzahl neuer krankheitsverursachender Gene bei SRNS beigetragen hat. Die Studie dieser Kandidatengene und der patientenspezifischen Varianten in vitro und in vivo trägt wesentlich zum Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen bei. Neue therapeutische Optionen wie die AAV-vermittelte GRT im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen zeichnen sich ab und könnten den Weg für kausale Behandlungsansätze bei SRNS öffnen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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