Die Pathogenese der Atherosklerose. AT1-Rezeptor, Inflammation und Regeneration.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der AT1-Rezeptors ist von grosser Wichtigkeit für die physiologische Blutdruck-, Wasser- und Elektrolythomeostase sowie darüberhinaus für die Pathophysiologie der arteriellen Hypertonie, der Herzinsuffizienz und der Atherosklerose. Aktivierung des Angiotensin ll Typ 1 (AT1)-Rezeptors spielt eine zentrale Rolle in allen Stadien der Atheroskleroseentwicklung. Im vorliegenden Antrag wurde daher untersucht, ob eine Verbindung zwischen AT1-Rezeptor-Aktivierung und Endothelzellapoptose bzw. Endothelzellregeneration besteht und ob dies für die Pathogenese der Atherosklerose bedeutsam ist. Folgende Zusammenhänge wurden dabei aufgeklärt: 1. Die Expression des AT1 Rezeptors führt in early EPC zu verminderter Funktion und erhöhter Apoptose durch Aktivierung der apoptosis signalling caspase 1 pathway in vitro. 2. Infusion von Ang II bewirkt in Wildtyp-Mäusen eine Verminderung der Anzahl von EPC sowie eine verminderte Reendothelialisierung nach Carotis injury. In AT1 Rezeptor defizienten Mäusen sind die genannten Parameter nicht beeinträchtigt. Eine Verbesserung der Reendothelialisierung lässt sich in Wildtyp-Tieren durch i.v. Applikation von mononukleären Zellen mit fehlender AT1 Rezeptor Expression erreichen. 3. Transplantation von AT1 Rezeptor defizientem Knochenmark in ApoE-/- Mäuse bewirkt eine signifikant verminderte Atherogenese. 4. Aktivierung des AT1 Rezeptors führt zu vermehrter Freisetzung des proinflammtorischen Leukotrien C4 über das Multidrug resistance related Protein1 in vaskulären Zellen. Inhibition der LTC4 Freisetzung bewirkt im Carotis injury Modell der Maus eine verbesserte Reendothelialisierung und ist darüber hinaus mit einer erhöhten Anzahl an EPC assoziiert. 5. Stimulation des AT2 Rezeptors vermindert im Tiermodell der ApoE-/-/AT1-/- Doppeldefizienten Maus die Atherogenese.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Angiotensin II triggers release of leukotriene C4 in vascular smooth muscle cells via the multidrug resistance-related protein 1. Mol Cell Biochem. 2010 Jan;333(1-2);261-7
Mueller CF, Becher MU, Zimmer S, Wassmann S, Keuler B, Nickenig G
- CB1 receptor inhibition leads to decreased vascular AT1 receptor expression, inhibition of oxidative stress and improved endothelial function. Basic Res Cardiol. 2010 Jul;105(4):465-77
Tiyerili V, Zimmer S, Jung S, Wassmann K, Naehle CP, Lütjohann D, Zimmer A, Nickenig G, Wassmann S
- Role of the multidrug resistance protein-1 (MRP1) for endothelial progenitor cell function and survival. J Mol Cell Cardiol. 2010 Sep;49(3);482-9
Mueller CF, Afzal S, Becher UM, Wassmann S, Nickenig G, Wassmann K
- Angiotensin II Impairs Endothelial Progenitor Cell Number and Function In Vitro and In Vivo: Implications for Vascular Regeneration. Hypertension. 2011 Sep;58(3):394-403
Endtmann C, Ebrahimian T, Czech T, Arfa O, Laufs U, Fritz M, Wassmann K, Werner N, Petoumenos V, Nickenig G, Wassmann S
