Der Serin-Biosyntheseweg als neues therapeutisches Ziel für die familiäre dilatative Kardiomyopathie.

• Antragsteller: Dr. Timon Seeger
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462241601

Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Ursache für Herzinsuffizienz und charakterisiert durch eine Vergrößerung des linken Herzens sowie eine hochgradige Einschränkung der Pumpfunktion. Immer häufiger werden genetische Mutationen als ursächlich identifiziert. Die genauen molekularen und zellulären Zusammenhänge, wie der Genotyp zur Ausbildung des Phänotyps führt, sind jedoch nur ansatzweise bekannt, nicht zuletzt aufgrund unzureichender Forschungsmodelle. Induzierbare pluripotente Stammzellen (iPSC) können von jedem menschlichen Individuum durch Reprogrammierung von Körperzellen (z.B. Hautgewebs- oder Blutzellen) generiert werden. Nachfolgend können die iPSC prinzipiell in jede Körperzelle differenziert werden, so auch in Kardiomyozyten (iPSC-CMs). In Vordaten zeigten iPSC-CMs von Patienten mit DCM-Mutation in dem Gen Troponin T eine deutlich reduzierte Kontraktilität im Vergleich zu iPSC-CMs nach Korrektur der Mutation mit Hilfe von Genom-Editierung (isogene Vergleiche). Kinasen regulieren ganze Signalkaskaden und beeinflussen so komplexe zelluläre Funktionen. Wir haben das beschriebene in vitro DCM-Modell als screening-tool verwendet, und 160 Kinase-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Effekte auf Kontraktilität bei DCM untersucht, um so neue therapeutische Ansätze zu identifizieren. Dabei konnten wir eine duale Inhibition (PPi) von Proteinkinase C (PKC) sowie p38 mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) als kontraktionssteigernd ermitteln. Im Rahmen von Voruntersuchungen konnten wir eine signifikante Aktivierung von Serin-Biosynthese im Rahmen von PPi-Behandlung in den DCM iPSC-CMs identifizieren, sowie eine Hochregulation der Serin-Metabolismus Regulatoren aktivierender Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) und module of tribbles homologue 3 (TRIB3). Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen nun zum einen die Rollen von Serin-Metabolismus und der ATF4/TRIB3 Signalkaskade in der Regulation der Kontraktion von humanen Kardiomyozyten untersucht werden. Dabei soll insbesondere die direkte Verbindung von PPi-Behandlung und Serin Metabolismus identifiziert werden, insbesondere in Hinblick auf eine Regulation der Kontraktilität. Zudem werden ATF4 und TRIB3 als signifikante Regulatoren in diesem Zusammenspiel untersucht. Zum anderen sollen Serin-Biosynthese und ATF4/TRIB3 als neue therapeutische Ansätze bei genetischer DCM untersucht werden. Dafür sollen 10 weitere Patienten mit genetischer DCM sowie 3 gesunde Kontrollen eingeschlossen und jeweils iPSCs generiert werden. In dieser „klinischen Studie in der Petrischale“ soll die PPi-Therapie in Hinblick auf Kontraktilität und Aktivierung von Serin Metabolismus untersucht werden. Zudem soll die Kombination spezifischer Medikamente zur Inhibition von PKC und MAPK, welche bereits jeweils einzeln in klinischen Studien erprobt werden, getestet werden. Schließlich sollen die Ergebnisse in einem DCM Mausmodell mit TNNT2 Mutation in vivo nachvollzogen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Ioannis Karakikes