Einfluss intratumoraler Heterogenität auf tumorgerichtete Immunantworten beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen und es besteht ein dringender Bedarf an besseren Behandlungsmethoden. Eine Form der Krebsbehandlung, die derzeit große Fortschritte erzielt, ist die Immuntherapie. Diese nutzt die Fähigkeit des Immunsystems zur Vernichtung von Krebszellen, welche (unter anderem) auf der Erkennung von Neoantigenen (NeoAg) auf der Oberfläche dieser beruht. Das Vorkommen von NeoAg und weiterer Zielmoleküle auf Krebszellen ist eine Voraussetzung für tumor-gerichtete Immunantworten. Aktuelle Studien zeigten jedoch, dass nicht die Anzahl, sondern insbesondere die Klonalität von NeoAg von herausragender Bedeutung ist. Während klonale NeoAg auf allen Zellen vorkommen und starke Immunantworten auslösen, sind sub-klonale NeoAg auf einen Teil der Krebszellen beschränkt und mit schwachen Immunantworten assoziiert. Anzahl und Klonalität von NeoAg bedingen eine NeoAg-Architektur und Studien deuten darauf hin, dass diese hochrelevant für Immunantworten sind. Es ist jedoch nicht bekannt, wie NeoAg-Architekturen tumor-gerichtete Immunantworten auf mechanistischer Ebene zu beeinträchtigen vermögen. Wir entwickelten daher ein Lungenkrebs-Mausmodell mit definierten NeoAg-Architekturen, um deren Auswirkung auf Immunantworten zu untersuchen. Ein reduktionistisches Modell wurde genutzt, um die Regeln des Zusammenspiels zwischen Immunantworten zu entschlüsseln. Nachfolgend wurden komplexe NeoAg-Architekturen modelliert, um die Auswirkungen dieses Zusammenspiels in sub-klonalen Tumoren zu untersuchen und Behandlungsstrategien zu ermitteln. Zeitgleich entstehende T-Zell Immunantworten bildeten Hierarchien aus. In diesen Hierarchien werden Antworten auf das dominante NeoAg verstärkt, während diese für nicht-dominante Antworten sowohl vorteilhaft (NeoAg-Synergie) als auch nachteilig (NeoAg-Konkurrenz) sein konnten. Synergistische Effekte wurden für Antworten auf niedrig-potente (schwache) NeoAg beobachtet und führten zu einer verstärkten T-Zell- Expansion und Infiltration in den Tumor, sowie einer besseren Tumorkontrolle. Mechanistisch zeigte sich, dass Immunantworten von einer besseren Stimulation durch dendritische Zellen (DZ), welche eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Immunantworten spielen, profitierten. Gegensätzlich zur NeoAg-Synergie wurden Immunantworten auf hochpotente (starke), aber sub-dominante NeoAg unterdrückt. Hier zeigte sich eine verzögerte T-Zell Expansion sowie eine geringere Tumorinfiltration. Dies beruhte auf einer Konkurrenz mit dem dominanten NeoAg, was zu einer Verringerung der Aktivierung durch DZ führte. Sub-klonale Tumoren zeigten ein schlechtes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Blockade Therapie (ICB), die derzeit am meisten eingesetzte Immuntherapie. Die Therapieresistenz wurde dabei durch eine NeoAg-Architektur-induzierte Unterdrückung sub-dominanter Immunantworten auf starke NeoAg oder durch eine unzureichende Induktion von Immunantworten gegen schwache NeoAg vermittelt. NeoAgspezifische Impfstoffe vermochten unterdrückte Immunantworten zu verstärken und in Kombination mit ICB die Kontrolle von sub-klonalen Tumoren zu verbessern. Unsere Studie hat wichtige Implikationen und ebnet den Weg für die Entwicklung von maßgeschneiderten Behandlungsansätzen für Patienten mit sub-klonalen Tumoren. Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine Kombinationsbehandlung mit Krebsimpfstoffen mehr Krebspatienten von ICB profitieren lassen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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967 Unfavorable neoantigen architectures blunt anti-tumor T cell responses in a mouse model of lung adenocarcinoma. Regular and Young Investigator Award Abstracts, A1009-A1009. BMJ Publishing Group Ltd.
Roerden, Malte; Nguyen, Kim; Klop-Packel, Nory; Copeland, Christopher; Singh, Nishant; Birnbaum, Michael & Spranger, Stefani
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929 Mutual interactions between neoantigen-specific CD8+ T cell responses facilitate immune evasion in sub-clonal tumors. Regular and Young Investigator Award Abstracts, A1033-A1033. BMJ Publishing Group Ltd.
Roerden, Malte; Harake, Noora; Kim, Byungji; Cui, Yufei; White, Forest; Irvine, Darrell & Spranger, Stefani
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Decoupled neoantigen cross-presentation by dendritic cells limits anti-tumor immunity against tumors with heterogeneous neoantigen expression. eLife, 12.
Nguyen, Kim Bich; Roerden, Malte; Copeland, Christopher J.; Backlund, Coralie M.; Klop-Packel, Nory G.; Remba, Tanaka; Kim, Byungji; Singh, Nishant K.; Birnbaum, Michael E.; Irvine, Darrell J. & Spranger, Stefani
