Analyse der Selektivität der Ligandenbindung für fragmentbasiertes Design

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Koch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462329126

Eine riesige Menge an Bioaktivitätsdaten und Proteinstrukturen sind öffentlich verfügbar und ermöglichen verschiedene Ansätze zum Data Mining und der Wissensentdeckung. Die dem Projekt zugrundeliegende Erkenntnis, ist die Identifizierung eines Ligandenfragments, das in einem spezifischen Teil der Bindungstasche bindet, welches auch in nicht verwandten Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen vorkommt. Bei all diesen Proteinen war dieses Fragment auch Teil bekannter aktiver Liganden, die ebenfalls einen vergleichbaren Teil der Bindungstasche besetzen. Ein identifiziertes Proteinpaar zeigte auch eine hohe Ähnlichkeit in der Ligandenbindung mit dem Potenzial zur Entwicklung eines dualen Inhibitors, der auf beide Proteine abzielt. Das finale Ziel wird die Identifizierung anderer häufig vorkommender Fragmente und ihrer spezifischen Bindungsumgebung sein. Wenn eine solche spezifische Bindungsumgebung in einem interessanten Proteinziel identifiziert wird, kann das Wissen über das spezifische Bindungsfragment für rationale fragmentbasierte Design-Ansätze genutzt werden. Diese Fragmente werden durch eine eingehende Analyse der verfügbaren Bioaktivitätsdaten und Proteinstrukturen mit Hilfe von Scaffold-basierten Ansätzen und Bindungstaschenvergleichen identifiziert. Darüber hinaus wird diese Analyse weitere Einblicke in die Selektivität der Ligandenbindung für die rationale Entwicklung von polypharmakologisch basierten Liganden liefern. Letzteres bedeutet die Entwicklung von Liganden mit erwünschten synergistischen Effekten, die mehr als ein Protein-Target modulieren Die zugrundeliegende Analyse umfasst drei verschiedene Ansätze: 1) Die Scaffold-basierte Analyse von Bioaktivitätsdaten zur Identifizierung von Fragmenten, die häufig in Liganden vorkommen, die an verschiedene und nicht verwandte Proteinziele binden. 2) Ein umfassender Bindungsstellenvergleich verfügbarer Proteinstrukturen, um ähnliche Teile von Bindetasche zu identifizieren, die ähnliche Liganden-Fragmente binden. 3) Die Entwicklung eines automatisierten Arbeitsablaufs für die Generierung von zielspezifischen Scoring-Funktionen, die für die Identifizierung von polypharmakologisch basierten Liganden auf der Grundlage identifizierter gemeinsamer Fragmente verwendet werden können. Zu diesem Zweck wird eine spezielle virtuelle Bibliothek erstellt, die virtuelle Liganden enthält, die um diese Fragmente herum entworfen wurden. Darüber hinaus sind identifizierte Fragmente von besonderem Interesse als potenzielle Ansatzpunkte für fragmentbasiertes Design, wenn es möglich ist, solche Fragmente mit einem Zielprotein zu kristallisieren. Daher werden Kristallisationsexperimente mit identifizierten Fragmenten durchgeführt und mit verfügbaren kristallographisch basierten Fragmentscreens verglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen