Beeinflussung des Aminosäurestoffwechsels und der Pyrimidinsynthese zur Überwindung der Chemotherapieresistenz von akuter myeloischer Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Christina Mayerhofer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462524527

Bei AML und vielen anderen Krebsarten bewirkt Chemotherapie häufig ein Ansprechen der Erkrankung, aber keine Heilung. Die Überwindung der Chemotherapieresistenz der überlebenden Zellen ist eine entscheidende Frage, um die Prognose für diese Patienten zu verbessern. Das Labor von Scadden hat die Hypothese aufgestellt und gezeigt, dass AML-Zellen in vivo einen einzigartigen Stoffwechselzustand durchlaufen, der durch Chemotherapie und den umgebenden Zelltod induziert wird. Daher entwickelten sie ein Protokoll für die Selektion von AML-Zellen zu bestimmten Zeitpunkten, gefolgt von einer ungezielten Metabolomik-Analyse der isolierten Zellen. In den persistierenden AML-Zellen wurden spezifische Veränderungen des Stoffwechsels am Zeitpunkt maximalen Stress nach Chemotherapie festgestellt, die eine unerwartete und ausgeprägte Umleitung des Glutamin-Stoffwechsels in Richtung Pyrimidin-Stoffwechsel zeigten. Diese Abhängigkeit wurde in vivo validiert durch eine sich zeitlich direkt anschließende Inhibition der Pyrimidinsynthese, was im Tierversuch das Überleben der Mäuse deutlich verbessert hat.Mein Ziel ist es, diese Erkenntnisse mit Hilfe von patient-derived xenograft (PDX)-Linien auf primäre menschliche AML-Zellen zu übertragen. Zuerst werde ich die Pyrimidinsynthese als metabolische Abhängigkeit auch bei menschlicher Leukämie verifizieren. Zweitens werde ich eine Kombination von Brequinar als Inhibitor des Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase mit anderen metabolisch-aktiven Substanzen (Asparaginase, Venetoclax, Azacitidin) evaluieren, basierend auf den ausgeprägten metabolischen Anfälligkeiten zum Zeitpunkt des maximalen Stresses nach Chemotherapie. Drittens werde ich die Wirkung von Brequinar im Anschluss an die Induktionschemotherapie in therapie-naiven und rezidivierten (post-Chemotherapie) PDX-Linien vergleichen. Viertens werde ich die Wirkung der Aminosäuren-Depletion und der Hemmung der Pyrimidinsynthese auf Leukämie-Stammzellen untersuchen und die Empfindlichkeit normaler hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen bezüglich unseres Ansatzes testen. Die Bestätigung und Nutzung der metabolischen Schwachstellen bei humaner AML könnte das zelluläre Programm blockieren, das AML-Zellen in die Lage versetzt nach einer Induktionschemotherapie zu persistieren und rezidivieren. Folglich kann eine Hemmung der Aminosäurenaufnahme und der Pyrimidinsynthese direkt im Anschluss an die Induktionstherapie dieses kritische therapeutische Fenster in der antineoplastischen Therapie ausnutzen und das Risiko eines Rückfalls der Krankheit verringern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Scadden