Beeinflussung des Aminosäurestoffwechsels und der Pyrimidinsynthese zur Überwindung der Chemotherapieresistenz von akuter myeloischer Leukämie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine komplexe und schwer zu behandelnde Krebserkrankung. Obwohl die Hochdosis-Chemotherapie eine Standardmethode ist, erleiden viele Patienten nach einer anfänglichem Ansprechen Rückfälle mit schlechtem Outcome. In unserer Forschung haben wir Strategien untersucht, die von AML-Zellen angewendet werden, um ihren Stoffwechsel umzuprogrammieren und unter dem Selektionsdruck der Chemotherapie zu überleben. Es ist wichtig, dass Veränderungen in der Menge bestimmter Stoffwechselprodukte die Aktivität von Enzymen beeinflussen können, ohne sich auf genetischer, transkriptomischer oder proteinbasierter Ebene abzuzeichnen. Um die Anpassungen zu verstehen, die das Überleben von Leukämiezellen während der Chemotherapie fördern, ist es entscheidend, dynamische Veränderungen auf Metabolismusebene zu untersuchen. Unsere Untersuchungen haben ergeben, dass AML Zellen eine Stoffwechselverschiebung durchlaufen, insbesondere in Bezug auf die Verwendung Aminosäuren. Diese Aminosäuren spielen eine zentrale Rolle in der Anpassung von AML Zellen an den durch die Chemotherapie induzierten Stress. Um ein tieferes Verständnis zu erlangen, führen wir in vivo Stabilisotopenverfolgungsstudien an Mäusen mit AML durch, die einer Chemotherapie unterzogen werden. Unser Ziel ist es, die spezifischen Schritte im BCAA-Stoffwechsel zu identifizieren, bei denen AML Zellen die höchste Abhängigkeit aufweisen. Wichtig ist, dass unsere Forschung sowohl Mäuse- als auch humane AML (Xenotransplantate) umfasst, die durch unterschiedliche treibende Mutationen charakterisiert sind. Letztendlich planen wir, unsere Erkenntnisse in die klinische Praxis zu übertragen, indem wir Knochenmarkproben von Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose und nach der ersten Chemotherapie analysieren. Wenn unsere Validierungsstudien erfolgreich sind, werden sie eine solide wissenschaftliche Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien bieten, die sich auf den Aminosäurestoffwechsel konzentrieren. Diese vielversprechende Richtung hat das Potenzial, die Behandlungsergebnisse zu verbessern und die Überlebensraten von AML-Patienten in der Zukunft zu erhöhen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Cell of origin epigenetic priming determines susceptibility toTet2mutation. Cold Spring Harbor Laboratory.
Schiroli, Giulia; Kartha, Vinay; Duarte, Fabiana M.; Kristiansen, Trine A.; Mayerhofer, Christina; Shrestha, Rojesh; Earl, Andrew; Hu, Yan; Tay, Tristan; Rhee, Catherine; Buenrostro, Jason D. & Scadden, David T.
-
Clonal hematopoiesis in older patients with breast cancer receiving chemotherapy. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 115(8), 981-988.
Mayerhofer, Christina; Sedrak, Mina S.; Hopkins, Judith O.; Li, Tianyu; Tayob, Nabihah; Faggen, Meredith G.; Sinclair, Natalie F.; Chen, Wendy Y.; Parsons, Heather A.; Mayer, Erica L.; Lange, Paulina B.; Basta, Ameer S.; Perilla-Glen, Adriana; Lederman, Ruth I.; Wong, Andrew R.; Tiwari, Abhay; McAllister, Sandra S.; Mittendorf, Elizabeth A.; Gibson, Christopher J. ... & Miller, Peter G.
-
PPM1D modulates hematopoietic cell fitness and response to DNA damage and is a therapeutic target in myeloid malignancy. Blood, 142(24), 2079-2091.
Miller, Peter G.; Sperling, Adam S.; Mayerhofer, Christina; McConkey, Marie E.; Ellegast, Jana M.; Da, Silva Carmen; Cohen, Drew N.; Wang, Chuqi; Sharda, Azeem; Yan, Ni; Saha, Subha; Schluter, Cameron; Schechter, Ilexa; Słabicki, Mikołaj; Sandoval, Brittany; Kahn, Josephine; Boettcher, Steffen; Gibson, Christopher J.; Scadden, David T. ... & Ebert, Benjamin L.
