Cholesterin-Kristall vermittelte Entzündung in Alveolarmakrophagen: eine neue Rolle bei der idiopathische Lungenfibrose?

• Antragstellerin: Sonia Giambelluca, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462596862

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische Lungenerkrankung, die durch eine fortschreitende Vernarbung der Lunge gekennzeichnet ist und schließlich zu Atemstillstand und Tod führt. Sie betrifft derzeit 80.000-111.000 Menschen in Europa und ist noch nicht geheilt. Tiermodelle zeigen eine Beeinträchtigung der Lungensurfactant(Lipiden)-Synthese, des Stoffwechsels und der Funktion der Lunge. Alveolarmakrophagen (AMs) sind teilweise für den Surfactant-Katabolismus verantwortlich, ber die spezifischen Signalwege noch nicht bekannt sind. Daher kann die gestörte Aktivität der AMs zu einer Surfactant-Akkumulation in den Lungenbläschen (Alveolen) führen. Unter den Lipiden scheint der Cholesterinstoffwechsel eine Schlüsselrolle zu spielen. Darüber hinaus wurde eine Anhäufung von Kristallen, die Cholesterinkristallen (CKs) ähnlich sind, zusammen mit einem gestörten Cholesterinstoffwechsel in Mauslungen aus verschiedenen Lungenkrankheitsmodellen beobachtet. Wir stellen die Hypothese auf, dass ein gestörter Cholesterinstoffwechsel zur Bildung von CKs in AMs führt, die eine Entzündungsreaktion aktivieren und zur Lungenfibrose beitragen. Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist es, veränderte Lipidstoffwechselmechanismen in AMs nachzuweisen und die Mechanismen aufzuklären, die zur CK-Bildung/Akkumulation in AMs und deren Beteiligung an der Lungenfibrose führen. Zu diesem Zweck zielt das Projekt insbesondere darauf ab: den molekularen Mechanismus der CK-Bildung in AMs und die potentielle Aktivierung von Entzündungsprozessen in AM-ähnlichen Zellkulturen zu charakterisieren; die Ergebnisse in einem Tiermodell der Lungenfibrose zu validieren; veränderte Mechanismen des Lungen-Lipidstoffwechsels in menschlichen IPF-Lungenproben nachzuweisen. Die Forschung wird sich auf einen interdisziplinären Ansatz konzentrieren, der Experimente in Zellen und in menschlichen Proben mit Hilfe modernster Technologien einschließt, wie z.B. Elektronenmikroskopie zur Feststellung von Veränderungen in der AM-Morphologie und der Fähigkeit von AMs, CKs zu produzieren, sowie Massenspektrometrie zur Aufklärung veränderter Lipidspiegel bei IPF-Patienten. Der umfassende translationale Ansatz könnte neue Einsichten in die Entwicklung von therapeutischen Zielen und diagnostischen Instrumenten liefern. Der Antragsteller verfügt über Fachkenntnisse in lipidomischen Analysen von Lungenproben, die bei der Identifizierung veränderter Signalwege helfen werden. Das vorgeschlagene Projekt wird der Antragstellerin helfen, ihre Laborkompetenzen sowie ihr berufliches Wachstum durch die Zusammenarbeit mit Kollegen mit unterschiedlichem Hintergrund weiterzuentwickeln, so dass sie in Zukunft in der Lage sein wird, ihre eigenen Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Lungenphysiologie selbständig zu leiten.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle