Cholesterin-Kristall vermittelte Entzündung in Alveolarmakrophagen: eine neue Rolle bei der idiopathische Lungenfibrose?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronische Lungenerkrankung, die durch fortschreitende Vernarbung der Lunge gekennzeichnet ist und im Endstadium zu Atemversagen und Tod führt. Europaweit sind von der bisher unheilbaren Krankheit in etwa 80.000-100.000 Menschen betroffen. Alveolarmakrophagen sind wichtige Immunzellen, die an der Abwehr von Mikroorganismen beteiligt sind. Außerdem sind sie teilweise für das Recycling von Surfactant in der Lunge verantwortlich, einem Komplex aus Lipiden und Proteinen, der die Atmung und den Gasaustausch ermöglicht. Daher kann eine veränderte Aktivität der Alveolarmakrophagen zu einer Anhäufung von Surfactant führen. Unter den Lipiden scheint Cholesterin eine Schlüsselrolle zu spielen, da Tiermodelle der Lungenfibrose eine Speicherung von Cholesterin in Makrophagen zeigen. Darüber hinaus wurde in Mäuselungen verschiedener Lungenkrankheitsmodelle eine Ansammlung von Strukturen beobachtet, die Cholesterin-Kristallen (CK) ähneln. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass ein veränderter Cholesterinstoffwechsel zu einer Entzündungsreaktion in alveolären Makrophagen führt und damit zur Lungenfibrose beiträgt. Um diese Hypothese zu überprüfen, hatte das Projekt folgende Ziele: Charakterisierung des molekularen Mechanismus der CK-Bildung und -Aufnahme in alveolären Makrophagen und der potenziellen Aktivierung entzündlicher Prozesse in Zellkulturen; Nachweis veränderter Mechanismen des Lipidstoffwechsels in der Lunge und der Aktivierung der Entzündungsreaktion in einem Mausmodell, das mit zunehmendem Alter eine Lungenfibrose entwickelt; Validierung der Ergebnisse bei Lungenproben von Patienten mit Lungenfibrose. Unsere Ergebnisse zeigten, dass makrophagenähnliche Zellen Cholesterin aus CK aufnehmen und verstoffwechseln können und vorgeformte CK internalisieren. Diese Aufnahme erfolgt über den CD36-Rezeptor und führt zu einer sterilen Aktivierung der Entzündungsreaktion und zur Freisetzung von Entzündungsproteinen. Im Mausmodell wurden Veränderungen in verschiedenen Lipidklassen festgestellt und der Cholesterinstoffwechsel zeigte altersbedingte Veränderungen. Bei älteren Mäusen wurden zudem Anhäufungen von Kristallen in alveolären Makrophagen sowie die Aktivierung der Entzündungsreaktion entdeckt. Darüber hinaus fanden wir in der Lungeproben von Patienten im Vergleich zu gesunden Spendern erhöhte Cholesterinwerte, zusammen mit verringerten Werten von CD36 und erhöhten Werten von Proteinen, die den Cholesterinausfluss fördern. Zusammengenommen weisen diese Daten auf eine mögliche Rolle des Cholesterinstoffwechsels und der cholesterinbedingten Entzündung im Zusammenhang mit der Lungenfibrose hin. Der umfassende translationale Ansatz könnte neue Einsichten in die Entwicklung von therapeutischen Zielen und diagnostischen Instrumenten liefern. Der Antragsteller verfügt über Fachkenntnisse in lipidomischen Analysen von Lungenproben, die bei der Identifizierung veränderter Signalwege helfen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cholesterol crystal-mediated inflammation in alveolar macrophages: a new potential therapy target for lung fibrosis. DZL Academy Symposium 2022 (Rauischholzhausen, Germany)
Giambelluca S., Vaso M., Ochs M. & Lopez-Rodriguez E.
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Resting time after phorbol 12-myristate 13-acetate in THP-1 derived macrophages provides a non-biased model for the study of NLRP3 inflammasome. Frontiers in Immunology, 13.
Giambelluca, Sonia; Ochs, Matthias & Lopez-Rodriguez, Elena
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Crystal-mediated inflammation in lung fibrosis. Gordon Research Conference - Lung Development, Injury and Repair 2023 (Waterville Valley, NH, United States)
Giambelluca S., Vaso M., Ochs M. & Lopez-Rodriguez E.
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Crystal-mediated inflammation in alveolar macrophages of a mouse model of lung fibrosis. ERS Lung Science Conference 2024 (Estoril, Portugal)
Vaso M., Ochs M., Winder C., Lin W., Dunn W.B., Lopez-Rodriguez E. & Giambelluca S.
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Cholesterol-mediated inflammation activation in alveolar macrophages. BMC Biology, 23(1).
Giambelluca, Sonia; Ochs, Matthias & Lopez-Rodriguez, Elena
