RNA-induzierte Reprogrammierung von Leberzellen

• Antragsteller: Professor Amar Deep Sharma, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462713102

Fibrosen und Zirrhosen als Folgen chronischer verlaufender Erkrankungen wie der nicht-alkoholischen Steatohepatitis, der alkoholischen Lebererkrankung oder von Virusinfektionen, gelten als ungedeckter medizinischer Bedarf und stellen weltweit eine erhebliche Gesundheitsbelastung dar. Daher sind wirksame Therapien zur Behandlung der Leberfibrose/Zirrhose dringend erforderlich. Die profibrogenen Myofibroblasten sind die Schlüsselregulatoren im fibrotischen Umbau der Leber. Wir konnten bereits zeigen, dass die zelluläre Reprogrammierung durch „de novo“ Generierung von Hepatozyten aus profibrogenen Myofibroblasten durch ektope Expression von Transkriptionsfaktoren (FOXA3, GATA4, HNF1A und HNF4A (4TF)) die Leberfibrose in Mäusen vermindert. Für unsere vorherige „proof-of principle“ Studie wurden modifizierte rekombinante Adenoviren zur Expression von 4TF in Myofibroblasten verwendet. Dieser Ansatz würde jedoch Sicherheitsbedenken bei Patienten mit Leberfibrose aufgrund der hohen Immunogenität und der Interferenz des adenoviralen Vektors mit der Wirts-DNA aufwerfen. Unser neues Forschungsprogramm zielt daher darauf ab, eine sichere und effiziente in vivo Methode zur zellulären Reprogrammierung in der Leber zu entwickeln. Wir haben kürzlich Myotargosphären erzeugt, bei denen es sich um nicht-virale, vollständig metabolisierbare Lipidnanopartikel mit überwiegender Aufnahme in Myofibroblasten nach i.v. Injektion handelt. Die Myotargosphären werden mit mRNAs, die 4TF transient exprimieren, beladen, um eine Reprogrammierung profibrogener Myofibroblasten in Hepatozyten zu induzieren und so das Auftreten genotoxischer und immunologischer Interferenzen im Empfänger zu vermeiden. Unser Forschungsansatz stellt einen neuartigen Ansatz zur in vivo Reprogrammierung menschlicher Myofibroblasten in Hepatozyten auf der Basis des RNA-Transfers dar. Die Entwicklung der hier vorgeschlagenen innovativen Technologien wird daher ein wichtiger Meilenstein für die Translation einer auf zellulärer Reprogrammierung basierenden Therapie der Leberfibrose und Leberzirrhose beim Menschen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen