Impact of hetereologous immunity and CD8 T-cell cross-reactivity on the immunopathogenesis of acute HCV infection
Final Report Abstract
Infektionen mit viralen Erregern sind eine der häufigsten Ursachen für Erkrankungen beim Menschen. Der Verlauf einer solchen Infektion ist zwischen Individuen äußerst variabel, die Schwere der Symptome und auftretende Pathologien als auch der Ausgang der Infektion (d.h. Chronifizierung oder Ausheilung) kann nur bedingt vorhergesehen werden. Einfluss auf den Hergang einer Virusinfektion hat neben genetischen und viralen Faktoren auch das immunologische Gedächtnis des Immunsystems. Eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Viren haben antigen-spezifische T-Zellen, die nach der Beseitigung eines Erregers Gedächtniszellen bilden. Kreuzreaktive Gedächtniszellen, entstanden aufgrund vorhergegangener Infektionen mit anderen Erregern, können bei einer akuten Virusinfektion reaktiviert werden und wesentlich zur Immunantwort gegen das neue Pathogen beitragen. Dieses ist ein zentraler Aspekt der heterologen Immunität. Wir zeigen hier ganz klar, dass HCV-spezifische CD8+ Gedächtnis T-Zellen in HCV-seronegativen Probanden detektiert werden und vorhandene Risikofaktoren füpr eine HCV-Infektion keinen Unterschied machen. Das T-Zellrepertoire ist variabel, vereinbar mit dem Konzept der Privaten Spezifität. Weiterhin finden wir Motive wie bei Patienten mit HCV- Infektion. Wir denken daher, dass diese CD8+ T-Zellen im Fall einer HCV-Infektion proliferieren und dies dadurch einerseits zu einer Protektion führen kann, aber andererseits kann auch eine verstärkte Immunpathologie ausgelöst werden oder es kann durch Veränderung des TZR- Repertoires zu einem Virus-Escape kommen. Unterschiede des TZR-Repertoires im Verlauf verschiedener Virusinfektionen werden im Wesentlichen von der Privaten Spezifität des TZR- Repertoires determiniert und können unterschiedliche Verläufe von Virusinfektionen erklären. Insbesondere sind unterschiedliche Verläufe als auch unterschiedliche Immunantworten und T-Zellrepertoires während der akuten HCV-Infektion zu beobachten. Diese Daten suggerieren, dass die Struktur, Diversität und möglicher Kreuzreaktivität des TZR-Repertoires der an der Immunantwort beteiligten CD8+ T-Zellen den Verlauf einer akuten HCV-Infektion beeinflussen. In einem SFB-Folgeprojekt wird untersucht, ob die Evolution des TZR-Repertoires kreuzreaktiver HCV-spezifischer T-Zellen den natürlichen Verlauf einer akuten HCV-Infektion beeinflussen kann und welche Bedeutung dies für die Entwicklung eines HCV-Impfstoffes haben könnte. In einem weiteren Projekt haben wir bereits untersucht, ob CD8+ T-Zellen, die die Wildtypvariante des HCV NS3-1073-Epitops erkennen, auch kreuzreaktiv sind gegenüber Varianten des Epitops, die in anderen HCV-Genotypen zu finden sind. Hierbei konnten wir zeigen, dass eine Kreuzreaktivität nur gegen bestimmte Epitopvarianten vorliegt. In einem Nachfolgeprojekt werden wir auch für die intravirale Kreuzreaktivität das TZR-Repertoire untersuchen. Zusammenfassend konnten wichtige Erkenntnisse über das HCV-spezifische TZR-Repertoires bei HCV-seronegativen Probanden und Patienten mit einer akuten HCV-Infektion gewonnen werden. Die generierten Daten sind wichtig für die Entwicklung neuer HCV-Impfstoffe unter Berücksichtigung der intraviralen und interviralen Kreuzreaktivität.
Publications
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(2008) Cross-genotype-reactivity of the immunodominant HCV CD8 T-cell epitope NS3-1073. Vaccine 26, 3818–3826
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(2008) Private Specificity of the Antiviral Cd8+T-Cell Response: Importancef for Vaccine Development for Viral Hepatitis. Hepatology 48, 1012A–1012A
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(2010) CD8 T cell crossreactivity networks mediate heterologous immunity in human EBV and murine vaccinia virus infections. J Immunol 184, 2825–2838
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(2010) Frequency and T-Cell Receptor (TCR) Repertoire of Hepatitis C Virus (HCV)-Specific Cd8 T-Cells in HCV-Seronegative Individuals. J Hepatol 52, S263–S264
Bakshi, R., Schlaphoff, V., Suneetha, P. V., Malinski, P., Manns, M. P., Wedemeyer, H., Cornberg, M.
