Funktion des Thy-1 (CD90) Proteins in der Neuronen-Astrozyten Kommunikation

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anja Saalbach
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464383417

Thy-1 ist ein Zelloberflächenprotein, das auf aktivierten mikrovaskulären Endothelzellen, Fibroblasten, mesenchymalen Stammzellen (MSC) und reifen Nervenzellen exprimiert wird. In vorangegangenen Projekten identifizierten wir Thy-1 als ein aktivierungsabhängiges Zelladhäsionsmolekül auf mikrovaskulären Endothelzellen. Wir konnten zeigen, dass Thy-1 auf Fibroblasten sowohl die Balance zwischen Proliferation und Apoptose als auch die Differenzierung zu Myofibroblasten kontrolliert. Auf MSC identifizierten wir Thy-1 als ein Regulatormolekül, das die osteogene Differenzierung von MSC und damit die Knochenbildung fördert. Hingegen ist die Funktion von Thy-1 auf Neuronen weitgehend unbekannt, obwohl der Thy-1-Promotor seit langem als Neuronen-spezifischer Promoter für die transgene Expression von Proteinen genutzt wird. Neurone sind in einem komplexen Netzwerk aus Astrozyten, Mikroglia und Oligodendrozyten integriert. Die Kommunikation von Astrozyten und Neuronen reguliert die Homöostase des extrazellulären Milieus, den Stoffwechsel des Gehirns, die zerebrale Mikrozirkulation und die Blut-Hirn-Schranke. Während einer Verletzung werden Astrozyten aus einem normalen funktionellen „Ruhezustand“ aktiviert und ändern viele ihrer Eigenschaften, was als Astrogliose bezeichnet wird. Zu den wesentlichen Funktionen der Astrogliose gehören der Schutz der Nervenzellen, die Einschränkung von Entzündungen und Infektionen sowie die Erhaltung von Gewebe und Funktion. Im Gegensatz dazu kann eine anhaltende reaktive Astrogliose aufgrund der Hemmung der axonalen Regeneration schädlich sein.Thy-1 wird stark auf Neuronen exprimiert und potenzielle Rezeptoren wurden auf Astrozyten identifiziert. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ein Fehlen von Thy-1 auf den Nervenzellen zu einer Aktivierung von Astrozyten führt. Diese Daten führten zur Hypothese, dass Thy-1 zur Aufrechterhaltung eines ruhenden Phänotyps in Astrozyten beiträgt.Im vorliegenden Projekt wollen wir daher die Rolle von Thy-1 bei der Kommunikation zwischen Neuronen und Astrozyten unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersuchen. Dazu soll der Phänotyp von Astrozyten aus Mäusen mit einer Neuron-spezifischen Deletion des Thy-1 Gens mit dem Phänotyp von Astrozyten aus Wildtypmäusen verglichen werden. Darüber hinaus werden wir den Mechanismus der Thy-1-vermittelten Kontrolle der Astrozytenaktivierung charakterisieren und die die Regulation der neuronalen Thy-1-Expression untersuchen. Schließlich sollen Einblicke gewonnen werden, wie das auf Neuronen exprimierte Thy-1 andere Zellen im komplexen neuralen Netzwerk (Oligodendrozyten, Mikrogliazellen) beeinflusst.Unsere Ergebnisse werden wesentlich zum Verständnis der Kommunikation und Interaktion zwischen Astrozyten und Neuronen beitragen. Basierend auf diesem Wissen könnten unsere Daten neue Einblicke in die Funktionsweise des Nervensystems und neue Angriffspunkte für die Behandlung neurologischer Erkrankungen bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Johannes Hirrlinger, Ph.D.; Dr. Ute Krügel