Entschlüsselung des funktionellen Zusammenspiels zwischen Regulatoren des mitochondrialen inneren Membranumbaus und der Integrität mitochondrialer RNA-Granula 

• Antragsteller: Dr. Arun Kumar Kondadi
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465350547

Mitochondrien sind lebenswichtige, von einer Doppelmembran umschlossene Zellorganellen, die bei Eukaryonten essentielle Stoffwechselfunktionen übernehmen. Die innere Membran (IM) invaginiert zur Crista-Membran (CM) und ist über Crista Junctions (CJs) mit der restlichen IM (innere Grenzmembran (IBM)) verbunden. CJs sind etwa 25 nm große, schlitzförmige Strukturen, die als Diffusionsbarriere für Proteine zwischen CM und IBM dienen.  Der an den CJs angereicherte MICOS-Komplex besteht aus sieben verschiedenen Proteinen. MIC26 und MIC27, welche Teil des MICOS-Komplexes sind, gehören zur Familie der Apolipoproteine. MIC26 und MIC27 werden auf Proteinebene wechselseitig reguliert, d. h. die Spiegel von MIC26 steigen bei Abreicherung von MIC27 und umgekehrt. Bei der Untersuchung der Morphologie der mitochondrialen RNA-Granula (MRGs) mit Hilfe von FASTKD2 haben wir interessanterweise einen totalen Verlust von FASTKD2 in den MRGs von Zellen gefunden, in denen spezifisch sowohl MIC26 als auch MIC27 ausgeschaltet waren (Doppel-Knockouts (DKO)). Wir fanden auch, dass die MIC26- und MIC27-Spiegel in FASTKD2 Knockouts (KOs) im Vergleich zu Kontrollzellen um die Hälfte ab- bzw. zunahmen. Daher möchten wir die Bedeutung einer solch interessanten gegenseitigen Regulation zwischen MICOS Apolipoproteinen und MRG assoziiertem FASTKD2 untersuchen. Dabei werden wir die möglichen Mechanismen ermitteln, die zu einer solchen gegenseitigen Regulation führen. Weiterhin werden wir die nanoskalige Organisation von MIC26, MIC27 und FASTKD2 an der IM mittels STED-Superauflösungs-Nanoskopie und die Mobilität der verschiedenen Proteine in FASTKD2 KOs sowie MIC26 und MIC27 DKOs mit Hilfe der FRAP Technik entschlüsseln. Nicht zuletzt werden wir die funktionelle Bedeutung der gegenseitigen Regulation von MIC26 und MIC27 an den CJs und MRG-assoziiertem FASTKD2 bestimmen. Abschließend werden wir zum Verständnis eines neuartigen Mechanismus beitragen, der die mitochondriale RNA-Biologie und den IM-Umbau verbindet, welcher die mit diesen Proteinen verbundene Pathophysiologie plausibel erklären könnte. 

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen