Die Rolle des angeborenen Immunrezeptors MDA5 und der entzündlichen Signalübertragung bei der hämatopoetischen Regeneration nach Chemotherapie

• Antragstellerin: Dr. Nina Cabezas-Wallscheid, seit 12/2021
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465439136

Unser Blut übernimmt zahlreiche Funktionen, einschließlich Sauerstofftransport und Immunität, das heißt die Fähigkeit des Organismus zur Abwehr von Infektionen. Alle Blutkörperchen werden von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) gebildet, welche während der embryonalen Entwicklung entstehen und in unserem gesamten Erwachsenenleben im Knochenmark erhalten bleiben. Dort sind die HSCs vor Gefahren von außen geschützt versteckt und im Ruhezustand, sie teilen sich selten. Sieht sich der Organismus jedoch Herausforderungen wie einer Infektion, starkem Blutverlust oder gar einer Chemotherapie gegenüber, bei denen viele unserer Blutkörperchen absterben, dann beenden die HSCs den Ruhezustand und beginnen mit der Teilung, um die bei diesen Herausforderungen verlorenen Blutkörperchen zu ersetzen. Je häufiger die HSCs im Laufe unseres Lebens gezwungen sind, den Ruhezustand zu verlassen, desto weniger effizient werden sie angesichts der nächsten Herausforderung und es besteht die Gefahr endgültiger Erschöpfung. Gerade Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen müssen, sind stark auf die Aktivierung der HSCs angewiesen, um ihr hämatopoetisches System wieder aufzufüllen. Es ist daher sehr wichtig, die von den HSCs verwendeten Mechanismen zu verstehen, um den Ruhezustand zu beenden und sich zu vermehren. Das Ziel dieses Förderantrags ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Aktivierung von HSCs nach einer Chemotherapie bestimmen. Unsere vorläufigen Ergebnisse lassen darauf schließen, dass der angeborene Immunrezeptor MDA5, der hauptsächlich für seine Rolle bei der Erkennung von Pathogenen bekannt ist, aktiv an der HSC-Aktivierung beteiligt ist. HSCs von Mäusen, denen MDA5 fehlt, widerstehen der Aktivierung und erhalten demzufolge ihre Leistungsfähigkeit und sind effizienter bei der langfristigen Bildung von Blutkörperchen. Mit diesem Förderantrag wollen wir die Rolle von MDA5 bei der HSC-Aktivierung verstehen und wie sich das Vorhandensein oder Fehlen in der Genexpression, im metabolischen und epigenetischen Status von Zellen widerspiegeln, welche zelluläre Eigenschaften sind, die die Umschaltung zwischen Aktivierung und Ruhezustand kontrollieren. Die Ausführung dieses Antrags wird zu einem besseren Verständnis der Mechanismen hinter der HSC-Aktivierung und der Rolle angeborener Immunrezeptoren bei dieser Funktion führen. Unsere Forschungen werden Patienten zugutekommen, die sich einer Chemotherapie unterziehen müssen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Eirini Trompouki, Ph.D., bis 11/2021