Die Rolle von Xenoöstrogenen und dem GPER-Rezeptor für eine Zentrosomenamplifikation und chromosomale Instabilität in Darmkrebszellen

• Antragstellerin: Dr. Aline Katharina Stolz-Ertych
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465732234

Oral aufgenommene endokrin aktive Substanzen (EAS) gelangen in direkten Kontakt mit der Darmschleimhaut und erhöhen dadurch das Risiko für toxische Wirkungen auf Darmzellen wie Zelltransformation, Migration und Invasion. Jüngste Arbeiten vermuten einen Zusammenhang zwischen synthetischen EAS mit östrogener Aktivität (sog. Xenoestrogenen) und einem erhöhten Darmkrebsrisiko, indem sie z.B. in Zellteilungsprozesse eingreifen und Darmkrebs-assoziierte Prozesse wie Zellproliferation, Migration und Metastasierung stimulieren. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieses Xenoestrogen-induzierten Risikopotenzials sind bislang noch unklar und sollen in dem vorgeschlagenen Projekt untersucht werden. Unsere präliminären Arbeiten haben natürlichen Östrogenen und Xenoöstrogenen eine entscheidende Rolle bei der Zentrosomenamplifikation und chromosomalen Instabilität ganzer Chromosomen (w-CIN) zugewiesen. Überschüssige Zentrosomen und w-CIN stellen zentrale Merkmale einer Kolonkarzinogenese dar und können die Genomstabilität gefährden. Interessanterweise scheinen diese für Darmkrebs beschriebenen Defekte vom alternativen Östrogenrezeptor GPER und vermutlich auch von GPER-regulierten zentrosomalen Kinasen nach einer Xenoöstrogen-Behandlung abzuhängen. Diesen Erkenntnissen folgend, wollen wir nun auf eine Xenoöstrogen/GPER/ Zentrosomen-Achse fokussieren, die die Zentrosomenfunktion und chromosomale Stabilität in Darm(krebs)-Zellen reguliert und darüber hinaus weitere Zentrosomen-Kandidaten identifizieren, die über diesen Weg reguliert werden. Auf diese Weise werden wir i) die Mechanismen und zellulären Konsequenzen der (Xeno)Östrogen-induzierten Zentrosomenamplifikation in Darm(krebs)-Zellen aufdecken, ii) neue zentrosomale Zielproteine (cTGs) identifizieren, die durch eine Xenoöstrogen/GPER-Achse reguliert werden und iii) die Bedeutung der Xenoöstrogen/GPER/cTG-Achse für die Regulation von Zentrosomenzahlen und einer chromosomalen Stabilität charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen