Identifikation von für COVID-19 prädisponierenden genetischen Wirtsfaktoren mittels kombinierter genetischer, transkriptomischer und funktioneller Analysen
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit diesem Forschungsprojekt sollen seltene genetische Varianten aufgedeckt werden, die den Schweregrad von COVID-19 beeinflussen und Aufschluss darüber geben, warum Menschen unterschiedlich auf eine SARS-CoV-2-Infektion reagieren. Ziel ist es, diese Varianten zu identifizieren, um die Krankheit besser zu verstehen und mögliche Behandlungsmethoden zu entwickeln. Forscher haben bereits genetische Varianten identifiziert, die mit COVID-19 in Verbindung stehen, aber es liegen nur wenige Daten über ihre funktionellen Auswirkungen vor. Dieses Projekt konzentriert sich darauf, seltene genetische Varianten mit starken Auswirkungen zu finden, insbesondere solche, die die Genregulierung und das Spleißen betreffen, was sich anhand von DNA-Sequenzen allein nur schwer vorhersagen lässt. In den Genomdaten von mehr als 200 COVID-19 PatientInnen aus München, hatten zuvor keine kausalen genetischen Faktoren für die schwere COVID-19-Erkrankung identifizier werden. Unter Hinzunahme von Transkriptomdaten (die zeigen, welche Gene aktiv sind) von 148 Patienten können mögliche Verbindungen zwischen Genaktivität und Krankheitsschwere ermittelt werden. Mit computergestützten Verfahren konnten ungewöhnliche Genexpressions- und Spleißmuster bei diesen PatientInnen erkannt werden. Durch die Kombination von Daten über seltene Varianten mit diesen Anomalien konnten mögliche genetische Faktoren eingegrenzt werden, die an der schweren COVID-19-Erkrankung beteiligt sind. Ein Modell des maschinellen Lernens half dann dabei, Gene für weitere Untersuchungen auf der Grundlage ihrer Ähnlichkeit mit bekannten COVID-19-verwandten Genen zu priorisieren. 20 Kandidatengene wurden für Funktionstests in Lungenzellen mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Technologie ausgewählt, um festzustellen, wie sie die Fähigkeit der Zellen zur Bekämpfung einer SARS-CoV-2-Infektion beeinflussen. Auf diese Weise wurden Gene identifiziert, die entweder die Anfälligkeit für das Virus erhöhen oder verringern, was der Schlüssel zum Verständnis sein könnte, warum manche Menschen schwer erkranken. Insgesamt kombiniert das Projekt genetische und transkriptomische Daten mit computergestützten Analysen und einer unvoreingenommenen systematischen Funktionsuntersuchung, um seltene genetische Faktoren zu identifizieren, die den Schweregrad von COVID-19 beeinflussen. Diese Forschung könnte zu einem besseren Verständnis der Krankheit führen und möglicherweise neue Behandlungen oder Interventionen für die am meisten gefährdeten Personen ermöglichen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Common, low-frequency, rare, and ultra-rare coding variants contribute to COVID-19 severity. Human Genetics, 141(1), 147-173.
Fallerini, Chiara; Picchiotti, Nicola; Baldassarri, Margherita; Zguro, Kristina; Daga, Sergio; Fava, Francesca; Benetti, Elisa; Amitrano, Sara; Bruttini, Mirella; Palmieri, Maria; Croci, Susanna; Lista, Mirjam; Beligni, Giada; Valentino, Floriana; Meloni, Ilaria; Tanfoni, Marco; Minnai, Francesca; Colombo, Francesca; Cabri, Enrico ... & Furini, Simone
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Interplay between the genetics of personality traits, severe psychiatric disorders and COVID-19 host genetics in the susceptibility to SARS-CoV-2 infection. BJPsych Open, 7(6).
Heilbronner, Urs; Streit, Fabian; Vogl, Thomas; Senner, Fanny; Schaupp, Sabrina K.; Reich-Erkelenz, Daniela; Papiol, Sergi; Oraki, Kohshour Mojtaba; Klöhn-Saghatolislam, Farahnaz; Kalman, Janos L.; Heilbronner, Maria; Gade, Katrin; Comes, Ashley L.; Budde, Monika; Andlauer, Till F. M.; Anderson-Schmidt, Heike; Adorjan, Kristina; Stürmer, Til; Loerbroks, Adrian ... & Schulte, Eva C.
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Detailed stratified GWAS analysis for severe COVID-19 in four European populations. Human Molecular Genetics, 31(23), 3945-3966.
Degenhardt, Frauke; Ellinghaus, David; Juzenas, Simonas; Lerga-Jaso, Jon; Wendorff, Mareike; Maya-Miles, Douglas; Uellendahl-Werth, Florian; ElAbd, Hesham; Rühlemann, Malte C.; Arora, Jatin; Özer, Onur; Lenning, Ole Bernt; Myhre, Ronny; Vadla, May Sissel; Wacker, Eike M.; Wienbrandt, Lars; Blandino, Ortiz Aaron; de Salazar, Adolfo; Garrido, Chercoles Adolfo ... & Franke, Andre
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Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: Results from the Host Genetics Initiative. PLOS Genetics, 18(11), e1010367.
Butler-Laporte, Guillaume; Povysil, Gundula; Kosmicki, Jack A.; Cirulli, Elizabeth T.; Drivas, Theodore; Furini, Simone; Saad, Chadi; Schmidt, Axel; Olszewski, Pawel; Korotko, Urszula; Quinodoz, Mathieu; Çelik, Elifnaz; Kundu, Kousik; Walter, Klaudia; Jung, Junghyun; Stockwell, Amy D.; Sloofman, Laura G.; Jordan, Daniel M.; Thompson, Ryan C. ... & Richards, J. Brent
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Aberrant splicing prediction across human tissues. Nature Genetics, 55(5), 861-870.
Wagner, Nils; Çelik, Muhammed H.; Hölzlwimmer, Florian R.; Mertes, Christian; Prokisch, Holger; Yépez, Vicente A. & Gagneur, Julien
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Improved detection of aberrant splicing with FRASER 2.0 and the intron Jaccard index. The American Journal of Human Genetics, 110(12), 2056-2067.
Scheller, Ines F.; Lutz, Karoline; Mertes, Christian; Yépez, Vicente A. & Gagneur, Julien
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T-Cell-Dominated Immune Response Resolves Protracted SARS-CoV-2 Infection in the Absence of Neutralizing Antibodies in an Immunocompromised Individual. Microorganisms, 11(6), 1562.
Bunse, Till; Koerber, Nina; Wintersteller, Hannah; Schneider, Jochen; Graf, Alexander; Radonic, Aleksandar; Thuermer, Andrea; von Kleist, Max; Blum, Helmut; Spinner, Christoph D.; Bauer, Tanja; Knolle, Percy A.; Protzer, Ulrike & Schulte, Eva C.
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Viral genome sequencing to decipher in-hospital SARS-CoV-2 transmission events. Scientific Reports, 14(1).
Esser, Elisabeth; Schulte, Eva C.; Graf, Alexander; Karollus, Alexander; Smith, Nicholas H.; Michler, Thomas; Dvoretskii, Stefan; Angelov, Angel; Sonnabend, Michael; Peter, Silke; Engesser, Christina; Radonic, Aleksandar; Thürmer, Andrea; von Kleist, Max; Gebhardt, Friedemann; da Costa, Clarissa Prazeres; Busch, Dirk H.; Muenchhoff, Maximilian; Blum, Helmut ... & Protzer, Ulrike
