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Projekt
Regulation der Neuronen-spezifischen Aktivität der UPS und der Autophagie während des Alterns
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Britta Eickholt; Professorin Dr. Janine Kirstein
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Die Funktion neuronaler Netzwerke hängt entscheidend von der präzisen Regulierung von Proteinen ab, insbesondere an Synapsen, wo der lokale Proteinabbau die synaptische Plastizität aufrechterhält. Dieser Abbau wird hauptsächlich durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und die Autophagie vermittelt. Obwohl beide Abbauwege essenziell sind, ist ihre Regulation, insbesondere im Alter, wenn Proteinfehlfaltungen und -aggregationen häufiger auftreten, noch unzureichend verstanden. Neue Erkenntnisse deuten auf eine enge Wechselwirkung zwischen UPS und Autophagie hin, was die bisherige Annahme, dass beide Systeme als unabhängige Abbauwege agieren, infrage stellt. Das gemeinsame Projekt der Eickholt und Kirstein Labore zielt darauf ab, die Regulation dieser proteolytischen Mechanismen zu entschlüsseln, die die präsynaptische Proteostase aufrechterhalten und Synapsen vor altersbedingter Degeneration schützen. Die Kombination aus C. elegans, Mäusen und kultivierten Neuronen erlaubt es uns, die Mechanismen auf molekularer, zellulärer und organismischer Ebene zu untersuchen. Ein zentraler Fokus liegt auf der Signalkinase ATM, die wir in der ersten Förderperiode als Regulator der Autophagie an der Synapse identifizieren konnten. Wir wollen herausfinden, wie ATM räumlich und zeitlich den Proteinabbau an Synapsen steuert. Dabei werden wir untersuchen, wie ATM die ATG9-abhängige Autophagosomenbildung kontrolliert, die Vesikeldynamik beeinflusst und wie sich diese Prozesse im Alter verändern. Wir planen den Einsatz von Proximity Labeling, um die subzelluläre Lokalisation von ATM in Neuronen sowie seine nachgeschalteten molekularen Zielstrukturen in der Regulation der Autophagie zu identifizieren. Ein zweiter Schwerpunkt liegt auf den proteolytischen Unterschieden zwischen verschiedenen Hirnarealen und spezifischen Neuronen, um die Hypothese zu prüfen, dass die neuronale Anfälligkeit für Degenerationen durch ihre proteolytische Kapazität zur Elimination geschädigter Proteine bestimmt wird. Wir werden die proteolytische Aktivität und ihre Regulation untersuchen sowie das neuronenspezifische Proteom von anfälligen vs. widerstandsfähigen Neuronen analysieren, um regulatorische Komponenten und proteolytische Substrate zu identifizieren. Dieses Projekt wird entscheidende Einblicke in die Rolle der Proteostase bei der Unterstützung der synaptischen Funktion liefern und potenziell neue therapeutische Ansätze für neurodegenerative Erkrankungen eröffnen, die mit gestörtem Proteinabbau in Zusammenhang stehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
