Untersuchung der Rolle von ICOSL in der Programmierung von Tumor-assoziierten Makrophagen im Pankreaskarzinom und der Immuntherapie von Krebserkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine der tödlichsten Krebsarten mit einer 5- Jahres-Gesamtüberlebensrate von etwa 11 %. Darüber hinaus wird es voraussichtlich bis 2030 zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache in westlichen Ländern wie den Vereinigten Staaten zählen. Obwohl es sich um eine tödliche Krankheit handelt, bleiben die Behandlungsmöglichkeiten limitiert. Weniger als ein Viertel aller Patienten, mit Erstdiagnose Pankreaskarzinom, kommen für eine Operation in kurativer Intention in Frage, während bei der Mehrheit der Patienten ein bereits lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes PDAC diagnostiziert wird. Fast alle Patienten erhalten im Rahmen ihrer Behandlung eine Chemotherapie. Nicht nur sind die Behandlungsoptionen überschaubar, sondern auch ihre Wirksamkeit begrenzt. Während die kürzlich entwickelte Immuntherapie bei mehreren Krebsarten vielversprechende Ergebnisse zeigt, fand sich im PDAC bisher noch kein Erfolg. Die Gründe für die mangelnde Effektivität von Immuntherapie bei PDAC sind noch weitgehend unbekannt. Daher ist ein tieferes Verständnis von PDAC, seiner Tumormikroumgebung (TME) und den zellulären Wechselwirkungen entscheidend um Therapie und damit einhergehend die Lebenserwartung von Patienten zu verbessern. Während neuere genomische und transkriptomische Analysen wichtige molekulare Treiber und Krebssubtypen aufgedeckt haben, fehlt es bei diesen Erkenntnissen noch an einem tieferen Verständnis auf zellulärer Ebene, so dass es bisher auch durch diese Arbeiten nicht zu Fortschritten in der Behandlung von PDAC gekommen ist. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) stellt ein vielversprechendes Werkzeug zur Aufdeckung zellulärer Veränderungen dar und ermöglicht eine eingehende Charakterisierung des Tumors und seines TME. Für ein umfassendes Verständnis des PDAC TME in behandlungsnaiven und Chemotherapie-behandelten Proben haben wir frisch resezierte oder biopsierte Tumorproben von 27 Patienten gesammelt und diese Proben mittels scRNA-seq untersucht. Durch diese Analysen konnten wir Tumorzellen und Zellen des TME (Immunzellen sowie Stromazellen) auf Einzelzellebene charakterisieren. Dies ermöglichte ein tieferes Verständnis der zellulären Heterogenität in jedem Tumor und der zellulären Wechselwirkungen zwischen Tumor- und TME-Zellen. So konnten wir eine ausgeprägte Heterogenität von Tumorzellen feststellen, wobei die meisten Tumore eine Mischung aus unterschiedlichen PDAC-Krebszellsubtypen (basal-like und classic-like) aufweisen. Zur weiteren Identifizierung und Charakterisierung von Zellen innerhalb des TME untersuchten wir krebsassoziierte Fibroblastenpopulationen (CAFs) mit unterschiedlichen Merkmalen sowie tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) und T-Zellen. Durch den Vergleich von mit Chemotherapie behandelten mit Therapie-naiven Proben ergaben sich Hinweise wie Chemotherapie den Tumor und sein TME verändert. So fanden wir, dass unter Therapie inhibitorische Checkpoint-Moleküle auf CD8+ T-Zellen herunter reguliert werden was wiederum zu einer Refraktärität gegenüber einer Immuntherapie führen kann. Ausserdem identifizierten wir TIGIT als ein wichtiges Checkpoint- Molekül, das einen neuen therapeutischen Ansatz für eine Untergruppe von PDAC-Patienten darstellen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Abstract PR010: Single-cell sequencing elucidates the effects of chemotherapy on cancer cell heterogeneity and the tumor microenvironment of human pancreatic adenocarcinoma. Cancer Research, 82(22_Supplement), PR010-PR010.
Weissinger, Daniel; Kawaler, Emily A.; Werba, Gregor; Zhao, Ende; Kalfakakou, Despoina; Dhara, Surajit; Oh, Grace; Jing, Xiaohong; Beri, Nina; Khanna, Lauren; Gonda, Tamas; Oberstein, Paul E.; Hajdu, Cristina; Loomis, Cynthia; Heguy, Adriana; Sherman, Mara H.; Lund, Amanda W.; Welling, Theodore H.; Dolgalev, Igor ... & Simeone, Diane M.
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Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment. Nature Communications, 14(1).
Werba, Gregor; Weissinger, Daniel; Kawaler, Emily A.; Zhao, Ende; Kalfakakou, Despoina; Dhara, Surajit; Wang, Lidong; Lim, Heather B.; Oh, Grace; Jing, Xiaohong; Beri, Nina; Khanna, Lauren; Gonda, Tamas; Oberstein, Paul; Hajdu, Cristina; Loomis, Cynthia; Heguy, Adriana; Sherman, Mara H.; Lund, Amanda W. ... & Simeone, Diane M.
