Phänotypische und molekulare Charakterisierung eines verbesserten Modells für die Herpesvirus-Enzephalitis beim Menschen

• Antragstellerin: Dr. Julia Sehl-Ewert
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466759708

Das humanpathogene Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1) gehört zu den Alphaherpesviren und verursacht gewöhnlich Lippen- oder Genitalherpes, ist darüber hinaus jedoch einer der am häufigsten identifizierten Erreger einer tödlichen nekrotisierenden Enzephalitis mit einer Mortalitätsrate bis zu 70%. Patienten, die die Erkrankung überleben, leiden an schwerwiegenden Langzeitfolgen, insbesondere an kognitiven Einschränkungen oder Epilepsie. Bis heute ist die Pathogenese der HSE in weiten Teilen unverstanden. Die HSE betrifft vor allem den Temporal-und Frontallappen des Gehirns. Es wird vermutet, dass das Virus über den trigeminalen oder olfaktorischen Nerv in das zentrale Nervensystem (ZNS) und durch Unterschiede in der Rezeptorausstattung nur in bestimmte Hirnregionen gelangt. Nach Infektion und Replikation in mukokutanen Zellen infizieren Alphaherpesviren vorrangig periphere sensible Nerven, in denen sie retrograd zu ihren Zellkörpern (z.B. Trigeminalganglion) transportiert werden und dort zu einer latenten Infektion führen. Infolge von Stress kann das Virus reaktiviert, wieder zurück in die Peripherie transportiert und ausgeschieden werden. Latente Infektionen wurden ebenfalls im ZNS ohne Entzündungsreaktion nachgewiesen. Die Mechanismen, die eine Invasion des Virus in das ZNS sowie eine Entzündung verhindern oder fördern, sind bisher unbekannt. Eine Alphaherpesvirus-Infektion im Gehirn und die daraus resultierende Immunantwort kann fatale Folgen haben und mit massivem Gewebeuntergang einhergehen. Zudem kommt es zu chronischen oder wiederkehrenden Enzephalitiden. Bis heute ist es unklar, welche Faktoren zu einer effektiven und schützenden oder zu einer destruktiven Immunantwort bei HSE im Sinne einer Immunpathologie führen. Wir haben kürzlich ein neues intranasales Infektionsmodell in Mäusen unter Verwendung einer Mutante des porzinen Alphaherpesvirus Pseudorabies Virus (PrV-∆UL21/US3∆kin) etabliert, das überzeugende Analogien zur humanen HSE zeigt, die bei anderen Mausmodellen bisher fehlen: i) die Mäuse entwickelten eine typische Meningoenzephalitis in den Frontal- und Temporallappen, ii) die Mäuse zeigten Verhaltensstörungen, und iii) einige Tiere waren trotz ausgeprägter Entzündung völlig asymptomatisch. Auf der Basis dieses neuen Systems sollen folgende Fragen im Projekt beantwortet werden:1) Was ist der genaue Invasionsweg von Alphaherpesviren in das ZNS? Wie und warum wird das Virus spezifisch in die Temporal- und Frontallappen des Gehirns transportiert?2) Warum führt eine Alphaherpesvirus-Infektion bei einigen Individuen zur HSE und bei anderen zu einer Latenz im ZNS ohne klinische Erkrankung? 3) Welche Faktoren tragen zur Immunopathologie und somit zu Langzeiteffekten der HSE bei?4) Wodurch wird eine wiederkehrende Enzephalitis verursacht?Mit Hilfe detaillierter Charakterisierung unseres neuen Tiermodells sollen diese offenen Fragen zur Pathogenese der HSE zukünftig beantwortet werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark, Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. John Mason; Professor Søren Riis Paludan, Ph.D.