Paralyse der mukoziliären Clearance nach zerebraler Ischämie durch neurohumorale Mechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Kummer; Professor Dr. Andreas Meisel; Dr. Christian Alexander Meisel
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467201555

Eine Pneumonie ist die schwerwiegendste Komplikation und häufigste Todesursache bei Patienten nach einer akuten Verletzung des ZNS wie dem ischämischen Schlaganfall. Wir und andere konnten bereits zeigen, dass eine vorübergehende Beeinträchtigung der peripheren und pulmonalen Immunantwort aufgrund einer Überaktivierung neurohumoraler Stressachsen, neben anderen Faktoren wie Dysphagie, zu einem vermehrten Auftreten von Pneumonien bei diesen Patienten beiträgt. Unser experimentelles Mausmodell der fokalen zerebralen Ischämie hatte in der Vergangenheit eine hohe Prädiktivität für die schlaganfallbedingte Immundepression bei Patienten. In diesem Modell haben wir ebenfalls auffällige Veränderungen der mukoziliären Clearance beobachtet, welche durch eine Reduktion von Flimmerzellen und Zunahme sekretorischer Zellen der Trachea innerhalb von weniger als 24 Stunden nach Schlaganfall gekennzeichnet sind. Diese Veränderungen in der zellulären Morphologie und Zusammensetzung des respiratorischen Epithels waren mit einer gestörten Zilienmotilität und einem stark reduzierten ziliengetriebenen Partikeltransport auf explantierten Tracheen von Schlaganfalltieren assoziiert. Unsere Daten deuten auf eine rasche schlaganfallbedingte Beeinträchtigung des mukoziliären Transportes hin, dem primären Abwehrmechanismus des Tracheo-Bronchialbaums gegen eingeatmete Partikel und Krankheitserreger, was auf einen neuartigen pathogenen Mechanismus für das erhöhte Risiko von Atemwegsinfektionen nach einer akuten ZNS-Verletzung hindeutet.Im vorliegenden Projekt soll die Dynamik der Veränderungen von Morphologie und Zusammensetzung des Atemwegepithels nach Schlaganfall im Detail charakterisiert werden um festzustellen, ob und wann eine zelluläre und funktionelle Regeneration der mukoziliären Clearance stattfindet. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollen die zellulären Mechanismen der schlaganfallbedingten epithelialen Veränderungen genauer untersucht werden, darunter eine vermehrte Autophagie oder Apoptose sowie Veränderungen in der Ciliogenese, Zelldifferenzierung und Proliferation. Darüber hinaus werden wir die Mediatoren der gestörten mukoziliären Clearance nach Schlaganfall analysieren, insbesondere die Rolle der neurohumoralen Stressachsen. Zudem wollen wir untersuchen, ob die schlaganfallbedingten Veränderungen der zellulären Zusammensetzung und Funktion der mukoziliären Clearance auch bei Schlaganfallpatienten auftreten und dies mit klinischen Daten wie Schwere des Schlaganfalls, Dysphagie, Aktivierung des autonomen Nervensystems, Immunstatus und dem Auftreten von Pneumonien korrelieren. Ein besseres Verständnis der Mechanismen einer gestörten mukoziliären Clearance nach Schlaganfall könnte nicht nur bei Patienten mit akuter ZNS-Verletzung, sondern auch bei anderen kritisch kranken Patienten Auswirkungen auf die Behandlung haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen