Präklinische Studie zur kombinierten Phänotyp-/Genotyp-gerichteten Behandlung von Philadelphia-ähnlicher akuter lymphoblastischer Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Horstmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467268224

Die Philadelphia Chromosom-ähnliche akute lymphoblastische Leukämie (Ph-like oder BCRABL- ähnliche ALL) ist ein besonderer Hochrisiko-Subtyp der ALL, der ursprünglich durch eine der Philadelphia-ALL ähnlichen Genexpressionssignatur identifiziert worden war – in Abwesenheit eines BCR-ABL Rearrangement. Diverse Fusionsereignisse zwischen Zytokinrezeptoren oder Tyrosin-Kinasen und einer Vielzahl von Partnergenen bilden die molekulare Grundlage dieser Entität, die in ABL- und JAK-Klasse Alterationen unterteilt werden. Die Prävalenz der Ph-ähnlichen ALL ist altersabhängig und variiert zwischen 10% und 30% der ALL Fälle im Kindes- bzw. Erwachsenenalter. Die Hochrisiko Ph-ähnliche ALL ist mit einer ungünstigen Prognose verknüpft, die eine intensivierte Chemotherapie und/oder hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich macht. Um die Behandlungsoptionen der Ph-ähnlichen ALL zu erweitern, wird in diesem Forschungsvorhaben ein kombinierter Natural Killer (NK) Zell-basierter Immuntherapie und Tyrosinkinase-Inhibitionsansatz vorgeschlagen. Die Forschung wird sich auf eine Biologiegetriebene Optimierung der NK-Zell Funktionalität im Kontext gezielter Tyrosinkinase- Hemmung konzentrieren. Zu diesem Zweck werden NK Zellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) hergestellt, die einen CD19-gerichteten Chimären Antigenrezeptor (CAR) mit NK Zell-Signaldomänen exprimieren. Um die häufig zu beobachtende Immunzell- Erschöpfung zu verhindern und die Funktionalität der iPSC-NK Zellen zu steigern, werde diese in einen adaptiven bzw. ‚memory-like‘ Zustand versetzt, indem eine Interleukin (IL)-abhängige Prä-Aktivierung induziert wird, der Transaktivator ARID5B überexprimiert wird oder der IL-Signalkontrollpunkt CISH mittels CRISPR ausgeschaltet wird. Der metabolische und epigenetische Status adaptiver bzw. kanonischer CAR-iPSC-NK Zellen wird bestimmt und verglichen. Insbesondere wird der Einfluss der Tyrosinkinase-Inhibition auf die CAR-Aktivität untersucht. Wir haben eine Reihe unterschiedlicher PDX Ph-ähnlicher ALL Modelle etabliert, die ABL- oder JAK Kinase-Veränderungen aufweisen, um sie in der CAR-iPSC-NK Zell basierten Immuntherapie in Anwesenheit oder Abwesenheit von TKI einzusetzen. Zusammenfassend könnte der Erkenntnisgewinn im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wertvolle Hinweise bieten, wie zelluläre Immuntherapie und Mutations-gezielte Präzisionsmedizin in der Krebshandlung konzeptionell integriert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen