Identifizierung von neuen metabolischen Vulnerabilitäten der metastasierenden Melanomzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Alpaslan Tasdogan
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467788900

Das maligne Melanom ist ein hochgradig bösartiger Tumor der Melanozyten. Das maligne Melanom ist die Form des Hautkrebses mit der höchsten Metastasierungsrate. Die Tumormetastasierung ist verantwortlich für über 90% der Haut-tumorassoziierten Mortalität. Der komplexe Prozess der Metastasierung ist ein sehr ineffektiver Vorgang, bei dem nur wenige Tumorzellen in der Lage sind sich erfolgreich in anderen Geweben anzusiedeln und somit Metastasen in der Peripherie zu bilden. Ein wichtiger Inhibitor des Metastasierungprozesses ist u.a. oxidative Stress, dem die Tumorzellen während der Metastasierung ausgesetzt sind. Dies führt dazu, dass Tumorzellen zur Bildung von Metastasen ihren Stoffwechsel anpassen müssen. Von großer Bedeutung für neue klinisch-therapeutische Ansätze ist daher die Frage, wie metabolische Veränderungen maligner Zellen zu einem frühen Zeitpunkt identifiziert werden können. Mit genau dieser Frage wird sich das hier beantragte Forschungsvorhaben beschäftigen. Das Arbeitsprogamm beinhaltet drei Fragestellungen. I. Funktionelle Untersuchung des Polyamine Stoffwechsels während der Metastasierung des Malignen Melanoms. Mittels Knockdown- und Überexpressions Experimenten in patient derived xenografts (PDX) vom Malignem Melanom werden wir die Auswirkung des Polyamine Stoffwechsels auf Metastasen in vivo testen. Wir werden mittels Genexpressionsanalysen und metabolischen Untersuchungen neue Erkenntnisse über die Auswirkung des Polyamine Stoffwechsels auf Metastasen in vivo gewinnen. II. Metastasierende Tumorzellen zeigen eine präformierte Affinität zu unterschiedlichen Geweben, die sog. organotrope Metastasierung. Die metabolischen Signalwege, welche diesen Prozess regulieren, sind jedoch nicht gut verstanden. Unser Ziel wird es sein, den Metabolismus von Metastasen in situ näher zu untersuchen und neue Erkenntnisse zur deren metabolischer Anpassung zu gewinnen. So werden vorher unbekannte metabolische Vulnerabilitäten von Metastasen identifizierbar. III. Immunzellen spielen eine wichtige Rolle in der Therapie von Krebszellen. Die metabolische Interaktion zwischen Immunzellen und Krebszellen in verschiedenen Organen in vivo ist jedoch nicht gut untersucht. Wir werden diese Interaktion in verschiedenen Organen in situ näher untersuchen, um metabolischen Eigenschaften von Immunzellen während der Metastasierung zu identifizieren. Zusätzlich werden wir mittels metabolischer Analysen das Metabolom von Immunzellen in verschiedenen Organen charakterisieren, um relevante Stoffwechselwege während der Metastasierung aufzuzeigen. Ziel dieses Antrages ist es, neue bedeutende Erkenntnisse über die Metastasierung des Malignen Melanoms zu gewinnen, um metabolische Schwachstellen zu identifizieren, die für zukünftige spezifische therapeutische Interventionsmöglichkeiten genutzt werden können. Mittelfristig werden wir die neuen metabolischen Untersuchungsmethoden auf andere Krebsarten anwenden und die Übertragbarkeit der gewonnen Erkenntnisse prüfen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen