TAILSPIN - Übertragung von inotropen and lusitropen Medikamenteneffekten von Ratten auf Menschen basierend auf umfassenden in silico Modellen.

• Antragsteller: Dr.-Ing. Alexander Jung
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biophysik ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468256475

Hintergrund: Die späte Erkennung von kardiovaskulären Nebenwirkungen ist eines der Hauptprobleme in der Medikamentenentwicklung, das nur dadurch behoben werden kann, indem die Vorhersagegenauigkeit von präklinischen sicherheitspharmakologische Studien erhöht wird. Aufsichtsbehörden verlangen eine Evaluierung von Medikamenteneffekten auf den Blutdruck und verschiedene elektrophysiologische Endpunkte. Allerdings zeigen jüngste Forschungsergebnisse, dass die Evaluierung von Medikamenteneffekten auf die Kontraktilität und Relaxation des Herzens, genannt inotrope und lusitrope Medikamenteneffekte, ebenso wichtig ist, da eine erhöhte/ verringerte Kontraktilität und eine gestörte Relaxation schädlich für Patienten sein können. Diese Evaluierung findet üblicherweise anhand von Endpunkten in Aufzeichnungen des linksventrikulären Drucks (LVD) statt und ein beliebtes Tiermodell hierfür ist die Ratte, da elektrische Erregung, Kontraktion und Relaxation in Ratten- und Menschenherzen sehr ähnlich sind. Jedoch existieren auch Unterschiede, welche morphologischer und funktioneller Natur sind und die Übertragbarkeit von inotropen und lusitropen Medikamenteneffekten auf den Menschen beeinträchtigen.Ziele und Methodik: Das Gesamtziel des beantragten Projektes besteht darin, einen computergestützten Ansatz zu entwickeln, mit welchem die Übertragbarkeit von inotropen und lusitropen Medikamenteneffekten von Ratten auf Menschen verbessert werden kann. Hierzu wird an vier spezifischen Zielen gearbeitet. Als erstes werde ich in silico Modelle (Simulatoren) entwickeln, kalibrieren und validieren, mit welchen man die ventrikuläre Elektromechanik und Hämodynamik in Ratten und Menschen vor und nach Medikamentengabe simulieren kann. Als zweites werde ich Gauß-Prozess Regressionsmodelle (Emulatoren) trainieren und validieren, welche die simulierten LVD Biomarkerdaten schnell emulieren können. Als drittes werde ich hiermit eine globale Sensitivitätsanalyse durchführen, um den Einfluss von potenziellen Medikamententargets auf die LVD Biomarker in Ratten und Menschen zu quantifizieren. Als viertes werde ich eine Übertragungsstrategie entwickeln und validieren, mit der man über den Ratten-Emulator und gemessenen LVD Biomarkerdaten in Ratten zunächst invers ermitteln kann, wie Medikamente im kardiovaskulären System wirken und anschließend diese Informationen als Input für den Mensch-Emulator nutzen kann, um den Medikamenteneffekt auf die LVD Biomarker in Menschen vorherzusagen.Signifikanz: Die erfolgreiche Fertigstellung des beantragten Projektes beleuchtet nicht nur die Stärken und Limitierungen des Rattenmodells für die Evaluierung von inotropen und lusitropen Medikamenteneffekten, sondern überwindet die existierenden Limitierungen auch durch einen innovativen computergestützten Ansatz. Hierdurch wird es möglich sein, inotrope und lusitrope Nebenwirkungen bereits in der präklinischen Phase der Medikamentenentwicklung besser zu erkennen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Österreich
• Gastgeber: Professor Dr. Gernot Plank