TAILSPIN - Übertragung von inotropen and lusitropen Medikamenteneffekten von Ratten auf Menschen basierend auf umfassenden in silico Modellen.
Biophysik
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Beeinträchtigungen der myokardialen Kontraktilität (Inotropie) und Relaxation (Lusitropie) können schwerwiegende kardiovaskuläre Auswirkungen haben und daher haben Inotropie und Lusitropie einen besonders hohen Stellenwert in der Medikamentenentwicklung. Während die telemetrierte Ratte ein beliebtes Tiermodell für frühe Untersuchungen ist, behindern markante physiologische Unterschiede zwischen dem Ratten- und menschlichen Herz die Übertragung der Ergebnisse. Die erste Studie untersuchte auf zellulärer Ebene die Möglichkeit durch Computermodellierung die Übertragung von inotropen und lusitropen Medikamenteneffekten zu verbessern. Zu diesem Zweck wurden Modelle für ventrikuläre Kardiomyozyten in Ratte und Mensch konstruiert, die mithilfe umfassender experimenteller Daten kalibriert und hinsichtlich der Reproduzierbarkeit physiologischen und pharmakologischen Verhaltens validiert wurden. Sensitivitätsanalysen zeigten wesentliche Unterschiede in der inotropen und lusitropen Reaktion auf verschiedene angesteuerte Proteine. Zur Überbrückung der Unterschiede wurde ein Ansatz basierend auf der Computermodellierung entwickelt, der ausgehend von Messungen in ventrikulären Rattenkardiomyozyten Medikamenteneffekte in menschlichen ventrikulären Kardiomyozyten vorhersagen soll. Eine hohe Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und gemessenen menschlichen Medikamentenwirkungen unter Verwendung von synthetischen und experimentellen Daten zeigte das Potenzial von Computermodellierung zur Verbesserung der Übertragung von Medikamenteneffekten. Zukünftige Arbeiten könnten die Erweiterung auf das gesamte Herz untersuchen. Es wurden erhebliche Fortschritte bei der Modellierung der 3D Elektromechanik des gesamten Herzens gemacht und der Fokus aktueller Forschung liegt auf der personalisierten Kalibrierung. Phänomenologische Modelle werden bevorzugt, da die Anzahl der zu schätzenden Parameter gering ist. Pharmakologische Studien erfordern jedoch biophysikalisch detaillierte Modelle mit vielen weiteren Parametern, was die Kalibrierung deutlich rechenaufwendiger macht. Die zweite Studie führte einen automatisierten Multi- Fidelity-Ansatz zur effizienten Kalibrierung von aktiven Mechanikmodellen ein. Die Evaluierungen an einer Kohorte von sieben Elektromechanik-Modellen der menschlichen linken Herzkammer zeigten nicht nur eine hohe Übereinstimmung zwischen simulierten und klinischen Druck- und Volumentransienten, sondern auch einen geringen Rechenaufwand. Rechenaufwendige Simulationen der Herzfunktion werden zunehmend durch Surrogatmodelle beschleunigt. Gauß-Prozess-Emulatoren sind populär geworden, haben jedoch Schwierigkeiten bei der Bewältigung von Bifurkationen wie der frühen Nachdepolarisationen in Aktionspotentialen. Das ist ein entscheidender Nachteil für pharmakologische Studien. Die dritte Studie stellt einen Emulator basierend auf einem neuronalen Netzwerk vor, der für das Aktionspotential von menschlichen ventrikulären Kardiomyozyten angewendet wurde und einflussreiche maximale Leitfähigkeiten als Eingaben hat. Evaluierungen basierend auf synthetischen Daten zeigten eine hohe Genauigkeit bei der Emulation normaler Aktionspotentiale, und dies galt größtenteils auch für Aktionspotentiale, die frühe Nachdepolarisationen aufwiesen. Die Schätzung maximaler Leitfähigkeiten wurde ebenfalls evaluiert und während größere Ungenauigkeiten bei der Verwendung experimenteller Daten beobachtet wurden - eine Einschränkung, die insbesondere auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass kleine Gewebeproben untersucht wurden – war die Genauigkeit bei synthetischen Daten ebenfalls hoch.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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An Integrated Workflow for Building Digital Twins of Cardiac Electromechanics—A Multi-Fidelity Approach for Personalising Active Mechanics. Mathematics, 10(5), 823.
Jung, Alexander; Gsell, Matthias A. F.; Augustin, Christoph M. & Plank, Gernot
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“A fully automated multi-fidelity approach for personalising cardiac active mechanics,” Biomed Tech (Berl), vol. 67(S1), p.451.
Jung, A.; Gsell, M.A.F.; Augustin, C.M. & Plank, G.
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Mechanoelectric effects in healthy cardiac function and under Left Bundle Branch Block pathology. Computers in Biology and Medicine, 156, 106696.
Petras, Argyrios; Gsell, Matthias A.F.; Augustin, Christoph M.; Rodriguez-Padilla, Jairo; Jung, Alexander; Strocchi, Marina; Prinzen, Frits W.; Niederer, Steven A.; Plank, Gernot & Vigmond, Edward J.
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“Neural network emulation of the human ventricular cardiomyocyte action potential: a tool for more efficient computation in pharmacological studies,” eLife, 2023
Grandits, T., Augustin, C.M., Haase, G., Jost, N., Mirams, G.R., Niederer, S.A., Plank, G., Varró, A., Virág, L. & Jung. A.
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Computational modelling for improved translation of cardiac inotropic and lusitropic drug effects from rats to humans. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 134, 107747.
Jung, Alexander; Augustin, Christoph M.; Voglhuber-Höller, Julia; Kiessling, Mara; Ljubojevic-Holzer, Senka; Mirams, Gary R.; Niederer, Steven A. & Plank, Gernot
