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Projekt
Alters- und Subgruppenübergreifende Untersuchungen von prognoseassoziierter Signaturen bei der ALL
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Claudia Baldus; Professor Dr. Gunnar Cario
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
Die Verbesserung der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) durch alleinige Optimierung der Chemotherapie stößt an ihre Grenzen, da eine weitere Intensivierung der Behandlung mit einem nicht vertretbaren Maß an Nebenwirkungen einhergeht. Darüber hinaus erleiden noch immer 10-15% der pädiatrischen Patienten einen Rückfall der Erkrankung, und die intensive Chemotherapie sowie die allogene Stammzelltransplantation sind mit schwerer Langzeitfolgen verbunden. Die Prognose älteren erwachsener ALL Patienten, die mit einer an die Kinderbehandlung angelehnten Chemotherapie behandelt wurden, ist mit Heilungsraten von weniger als 50% schlecht. Das lässt sich nur teilweise durch eine geringere Chemotherapie-Verträglichkeit und eine unterschiedliche Verteilung der molekularen Risikogruppen zwischen kindlicher und erwachsener ALL erklären. Zuletzt haben hier immuntherapeutische Ansätze die Behandlungsergebnisse deutlich verbessert. Das Therapieansprechen, gemessen an der messbaren Resterkrankung (MRD), stellt den stärksten prognostischen Faktor dar, wobei eine persistierend hohe MRD-Last mit hohen Rezidivraten bei Erwachsenen und Kindern verbunden ist. Allerdings bleibt der klinische Verlauf der ALL selbst innerhalb molekularer Subtypen sehr unterschiedlich. Eine Verbesserung der risikoadaptierten Behandlung der pädiatrischen und erwachsenen ALL durch Therapiemodifikation, einschließlich innovativer, spezifischer und leukämie-gerichteter Modalitäten, bleibt erforderlich. Während der ersten Förderperiode von CATCH ALL haben wir den größten verfügbaren altersübergreifenden RNA-Seq-Datensatz zusammengestellt und speziell die KMT2A-rearrangierte (KMT2A-r) ALL als molekularen Hochrisiko-Subtyp bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen untersucht. Die auf komplexer Datenintegration basierende Analyse der KMT2A-r B-ALL zeigte, dass nicht das nur das Alter, sondern insbesondere das Zusammenspiel von Entwicklungsstadium der Leukämiezellen, Fusionspartnern und Patientenalter zur Heterogenität zwischen den Subtypen beiträgt und mit dem Ansprechen auf Chemotherapeutika in vitro und MRD im klinische Verlauf korreliert. Wir haben damit ein Modell für die multimodale Datenintegration bei KMT2A-r B-ALL etabliert, das die quantitative Analyse des Beitrags jedes Faktors zum klinischen Phänotyp und die Entwicklung von Vorhersagemodellen ermöglicht, die molekulare und klinische Merkmale integrieren. Im Folgeprojekt werden wir die gewonnenen Kenntnisse zum komplexen Wechselspiel verschiedener Faktor im Hinblick auf Therapieansprechen und -resistent nun auf die gesamte ALL-Kohorte anwenden. Das CATCH ALL Konsortiums bietet uns somit die einzigartige Möglichkeit, die Hochrisiko-ALL altersübergreifend zu untersuchen. Das wird – durch molekular gesteuerte Therapie – letztendlich die Behandlungsergebnisse weiter verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
