Das Yin und Yang der Tumor-spezifischen CD4+ T Zellantwort bei ALL

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Petra Bacher; Professor Dr. Alexander Scheffold
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889

Die adaptive Immunität spielt eine zentrale Rolle in der Kontrolle von Krebserkrankungen. Tumorspezifische CD4+ T-Helferzellen (Th-Zellen) initiieren und organisieren die adaptive Anti-Tumor-Immunität. Sie können gegensätzliche Funktionen ausüben, zum einen als schützende Effektor-T-Zellen (Teff) und immunsuppressive Zellen, wie Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs). Die Effektor- und regulatorischen Th-Zellen, die sich gegen potenzielle ALL-Zielantigene bei Patienten und Gesunden richten, sowie die Rolle der verschiedenen Arten von Zielantigenen sind jedoch derzeit nicht gut charakterisiert. Auch das Mikrobiom scheint einen signifikanten Einfluss auf die Modulation von Immunantworten und die Immunüberwachung bei Krebs zu haben. Wie einzelne Spezies der Mikrobiota antigenspezifische Immunantworten modulieren können, z. B. über T-Zell-Kreuzreaktivität, ist ebenfalls unklar. Diese Unkenntnis grundlegender Aspekte tumorspezifischer Immunreaktionen erschwert die gezielte Entwicklung antigenspezifischer Interventionen. Daher ist die Charakterisierung der ALL-spezifischen T-Zell-vermittelten Toleranz und Immunität und deren Modulation durch die Mikrobiota von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Immunogenität von Tumoren und für die Entwicklung von Antigen-spezifischen Diagnostika und Therapien. Wir haben sensitive Technologien entwickelt, um antigenspezifische T-Zell-Antworten direkt aus menschlichem Blut und mit hoher Präzision zu messen. Wir haben von gesunden Spendern naive und Gedächtnis-T-Zellen charakterisiert, die gegen tumorassoziierte Antigene und insbesondere gegen verschiedene Neoepitope reagieren, die durch ALL-assoziierte Genfusionen generiert werden. Darüber hinaus haben wir Mikrobiota gescreent und identifiziert, die beim Menschen T-Zell-Reaktionen induzieren. Diese Antigen-spezifischen T-Zellen können direkt für eine tiefgehende funktionelle und molekulare Charakterisierung isoliert werden, einschließlich RNA/TCR-Sequenzierung, TCR-Affinität, Kreuzreaktivität und Spezifitätsmessungen.In unserem Projekt werden wir die Treg- und CD4+ Teff-Antworten gegen ALL-assoziierte Antigene bei gesunden Spendern sowie bei erwachsenen und pädiatrischen ALL-Patienten charakterisieren. Wir werden zunächst die Treg- und Teff-Zell-Antwort gegen verschiedene Arten von leukämischen Antigenen bei jungen und alten gesunden Spendern charakterisieren sowie die Mikrobiota-vermittelte Modulation der Anti-Tumor-T-Zell-Immunität. Und schließlich wird die funktionelle Analyse von tumorreaktiven T-Zellen und spezifischen TCRs sowie die Korrelation des spezifischen T-Zellstatus mit dem Ansprechen auf die Therapie und dem Krankheitsverlauf bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten durchgeführt. Insgesamt soll das Projekt die zellulären Grundlagen einer erfolgreichen oder fehlgeschlagenen Immunüberwachung definieren und die gezielte Entwicklung von Immuntherapien beschleunigen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5010: CATCH ALL Heilungsperspektive für alle Erwachsenen und Kinder mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL)
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Roland Martin