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Projekt
Das Yin und Yang der Tumor-spezifischen CD4+ T Zellantwort bei ALL
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Petra Bacher; Professor Dr. Alexander Scheffold
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
CD4-T-Helferzellen (Th-Zellen) sind zentrale Organisatoren der adaptiven Immunantwort und spielen eine entscheidende Rolle bei der Immunüberwachung von Krebs. Ihr Beitrag kann bidirektional sein: Während krebsantigenspezifische Effektor-T-Zellen (Teff) die effektive Kontrolle des Krebswachstums orchestrieren, verhindern Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) die Immunkontrolle und unterstützen das Krebswachstum. Wie ALL- antigenspezifische CD4-T-Zellen zur ALL-Entwicklung und -Therapie beitragen und wie Alter und Umwelt die spezifische Immunantwort gegen ALL formen, ist bisher kaum verstanden. In der ersten Förderperiode haben wir die Reaktion menschlicher CD4-T-Zellen gegen ALL-bezogene Neoantigene und tumorassoziierte Antigene (TAA) bei gesunden Spendern analysiert. Wir konnten zeigen, dass das Anti-ALL CD4 T Zell Repertoire signifikant moduliert ist, durch die Bildung von Gedächtnis-Teff- und Treg-Reaktionen in gesunden Spendern. Dies kann auf Kreuzreaktivitäten gegen Umweltantigene zurückzuführen sein und unsere vorläufigen Daten haben erste Mikrobiota-Kandidaten identifiziert. Alternativ kann eine physiologische Exposition gegenüber TAA, die physiologische Selbstantigene darstellen, die T-Zell-Antwort modulieren, z. B. durch die Bildung spezifischer Tregs. Zu den anderen peripheren Toleranzmechanismen gehört die T-Zell-Erschöpfung, die wir kürzlich für autoreaktive Teff-Zellen beschrieben haben und die in Erwachsenen weit verbreitet zu sein scheint. In der zweiten Förderperiode wollen wir diese bereits vorhandenen ALL-Antigen-spezifischen Teff- und Treg-Gedächtniszellen weiter charakterisieren, die Mechanismen ihrer Entstehung und Aufrechterhaltung sowie ihre Modulation durch Selbst- oder Fremdantigenexposition definieren und ihr Potenzial für therapeutische Anwendungen bestimmen, einschließlich der Identifizierung von hochaffinen ALL-spezifischen TCRs. Zur Beantwortung dieser Fragen werden wir das uns entwickelte „antigen-reactive T cell enrichment“ (ARTE) nutzen, um ex vivo CD4+ T-Zell-Reaktionen gegen ALL-TAA in gesunden Spendern zu identifizieren und eine detaillierte Charakterisierung durchführen. Dies umfasst multidimensionale Phänotypisierung oder RNA- und TCR-Sequenzierung sowie funktionelle Studien, einschließlich der Messung von TCR-Affinitäten und Antigen-Kreuzreaktivitäten gegen mikrobielle Kandidaten. Auf diese Weise werden wir tumorspezifische TCRs mit funktionellen Merkmalen identifizieren, die sie für therapeutische Anwendungen prädisponieren, wie z. B. hohe Affinität, Erkennung häufiger Peptid/HLA-Kombinationen, öffentliche TCRs (geringeres Toxizitätsrisiko) und definierte Kreuzreaktivität mit Mikrobiota. Schließlich werden wir uns mit der Frage befassen, ob die TAA/Neoantigen-spezifischen T-Zellen oder die identifizierten TCRs die Antigene im physiologischen Kontext von ALL-Zellen erkennen und für therapeutische Anwendungen von Nutzen sein können. Dies soll die Grundlage für gezielte CD4-T-Zell-Therapien bilden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
