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Projekt
Zielgerichtete Modulation des NKG2D Rezeptorsystems zur Auslösung von NK-Zell- und T-Zell-Antworten bei Leukämien
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozentin Dr. Katja Klausz; Professor Dr. Matthias Peipp
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen eine wichtige Rolle in der Immunüberwachung, indem sie zwischen gesunden und maligne transformierten Zellen unterscheiden. Das Umgehen der NK-Zell-Erkennung wird als wichtiger pathogener Mechanismus bei der ALL angenommen. RNA-Profiling bei pädiatrischer B-ALL innerhalb unserer ALL-Forschergruppe deutet darauf hin, dass ein niedriger ULBP1-Expressionslevel mit einer ungünstigen Prognose korreliert. In jüngeren Arbeiten wurde zudem eine partielle Herabregulation von NKG2D und anderer aktivierender NK-Zell-Rezeptoren bei ALL-Patienten nachgewiesen. Diese Daten deuten darauf hin, dass NKG2D eine wichtige Rolle in der NK-Zell-Überwachung bei B-ALL-Patienten spielt. Daher stellt die Modulation der NKG2D-Achse einen vielversprechenden Ansatz zur Wiederherstellung der Tumorerkennung durch NK-Zellen bei der ALL dar. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir das Konzept weiter untersuchen, inwieweit die Modulation der NKG2D-Achse eine geeignete Strategie zur Steigerung von NK- und T-Zell-Antworten gegen Leukämiezellen darstellt. Da veröffentlichte Daten sowie eigene Untersuchungen darauf hindeuten, dass NK-Zellen bei B-ALL weniger effektiv durch NKG2D-bispezifische Antikörper aktivierbar sind, wollen wir die NK-Zell-Antwort durch kombinatorische Ansätze verbessern. Dies soll durch die Entwicklung neuartiger multispezifischer, dual-aktivierender NK-Zell-Engager erreicht werden. Darüber hinaus sollen unsere neuartigen Moleküle mit adoptivem Zelltransfer von genetisch modifizierten, ex vivo expandierten NK-Zellen kombiniert werden. Die durch unsere neuartige Methode generierten NK-Zellen exprimieren hohe Levels an NKG2D und anderen aktivierenden Rezeptoren und sollen durch CRISPR/Cas9-vermitteltes Knockout ausgewählter inhibitorischer Rezeptoren weiter optimiert werden. Der Einsatz von adoptivem NK-Zell-Transfer sowie unserer neuartigen NK-Zell-Engager, entweder als Einzelwirkstoffe oder in Kombination mit monoklonalen Antikörpern, könnte eine komplexe Immunantwort gegen Leukämiezellen modulieren und die Immunerkennung bei ALL wiederherstellen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
