Zielgerichtete Modulation des NKG2D Rezeptorsystems zur Auslösung von NK-Zell- und T-Zell-Antworten bei Leukämien

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Peipp
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889

Das natural killer group 2 member D (NKG2D) Rezeptor-Liganden System spielt eine wichtige Rolle in der Eliminierung von entstehenden Tumoren. Eine wichtige Funktion von NKG2D in der Immunüberwachung von Tumoren wurde dabei in verschiedenen Tiermodellen gezeigt. Darüber hinaus korrelierte das Risiko an Krebs zu erkranken mit bestimmten Varianten des NKG2D Gens. NKG2D erkennt auf virusinfizierten Zellen und Tumorzellen bestimmte Oberflächenproteine, die als Reaktion auf zellulären Stress exprimiert werden und als „Alarm-Signale“ dienen. Die Erkennung dieser Proteine führt zur Aktivierung von natürlichen Killer Zellen und T-Zellen, was in der Folge zur Eliminierung entarteteter Zellen führt. Tumoren entkommen dieser Immunüberwachung, indem sie die als Alam-Signale wirkenden Oberflächenantigene herab regulieren oder durch sog. shedding von der Oberfläche freisetzen. Für die Leukämie-initiierenden Zellen der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) wurde gezeigt, dass sie keine Liganden für NKG2D exprimieren und dadurch der Erkennung des Immunsystem entgehen. In klinischen Studien wurde die Expression bestimmter Liganden von NKG2D auf Tumorzellen mit einem verlängerten Überleben korreliert. Erste Analysen bei akuten B-Zell Leukämien darauf hindeuten, dass eine niedrige Expression bestimmter NKG2D-Liganden mit einem schlechteren Behandlungserfolg zusammenhängt. Deshalb könnten neue immuntherapeutische Strategien, die das NKG2D Rezeptor-Liganden System beeinflussen und so die Erkennung von Tumorzellen durch Immuneffektorzellen wieder herstellen auch interessante Ansätze zur Auslösung von Immunantworten gegen B-Zell Leukämien darstellen. Im vorgeschlagenen Projekt sollen neuartige Antikörperderivate entwickelt und untersucht werden, die in der Lage sind die NKG2D Rezeptor-Liganden Achse bei ALL Patienten spezifisch zu modulieren. Die zytotoxische Aktivität der neuartigen Antikörperderivate wird in verschiedenen in vitro Testsystemen und Tiermodellen (Xenograft, syngene Tiermodelle) untersucht. Diese Experimente dienen als Proof-of-Concept Studien, um zu evaluieren inwieweit die Modulation der NKG2D Achse eine therapeutische Strategie zur Behandlung der ALL sein könnte.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5010: CATCH ALL Heilungsperspektive für alle Erwachsenen und Kinder mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL)
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Jeanette Leusen