Die Rolle des Transferrin Rezeptor 2 (Tfr2) in der Pathogenese der entzündlichen Arthritis

• Antragstellerin: Dr. Maria G. Ledesma Colunga, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469828455

Eisen ist ein wesentlicher Regulator chronischer Entzündungsprozesse, da es sowohl für Immunzellen als auch für Pathogenen als Energiequelle dient. Die Induktion von Akute-Phase-Proteinen wie Hepcidin stellt einen wesentlichen Abwehrmechanismus des Wirts gegenüber eindringenden Pathogenen dar. Durch vermehrte Hepcidin-Sekretion wird der zelluläre Eisenexport im menschlichen Körper inhibiert, was reduzierte zirkulierende Eisenspiegel zur Folge hat. Dies limitiert einerseits das Wachstum von Pathogenen, führt jedoch andererseits zu einer Mangelversorgung des Knochenmarks mit Eisen, was die Erythropoese einschränkt. Folglich stellt die Anämie eine häufige Komplikation chronischer Entzündungsreaktionen dar. Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Synoviums, die zu Gelenksdysfunktion und körperlichen Einschränkungen führen kann. Ältere Studien haben schlechtere klinische Outcomes von Individuen mit RA impliziert, die eine Eisensubstitution zur Korrektur ihrer Anämie erhalten. In dieser Studie möchten wir die Rolle des Transferrin Rezeptor 2 (Tfr2), einem Regulator des Eisenstoffwechsels upstream von Hepcidin, in chronisch-entzündlichen Erkrankungen evaluieren. Rezente Daten unserer Forschungsgruppe haben gezeigt, dass Tfr2 neben seiner Eisen-regulierenden Rolle in der Leber auch im Knochen exprimiert wird und den Knochenstoffwechsel reguliert. Unsere präliminären Daten implizieren zudem eine Rolle von Tfr2 in der Arthritisprogression und Makrophagen-Polarisation in vitro. Unsere zentrale Hypothese besteht darin, dass Tfr2 durch die Regulation des zellulären Eisenpools das Ausmaß der Entzündungsreaktion und folglich die bioenergetische Reprogrammierung und damit die Polarisierung von Makrophagen bestimmt. Diese Hypothese möchten wir testen durch i.) Bestimmung der relativen Beiträge von Eisenüberladung und/oder Tfr2-Defizienz in der Entwicklung und Progression von Makrophagen-abhängigen entzündlichen Erkrankungen wie der RA, ii) Definition der Rolle von Tfr2 im Energiemetabolismus in Makrophagen jenseits von dessen Regulation des Eisenstoffwechsels. Zusammenfassend wird dieses Projekt neue und detaillierte Einblicke in die Rolle von Tfr2 in der Pathogenese der RA geben, sowie womöglich die Entwicklung innovativer Strategien zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen