Molekulares Design, Synthese und Pharmakologie von neuen und selektiven Histondesacetylase 10 (HDAC10) Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Holger Krämer; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469954457

Histon-Deacetylasen (HDACs) sind eine Familie von 18 epigenetischen Enzymen, die in vier Klassen eingeteilt werden. Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) werden entwickelt, um fehlregulierte biologische Prozesse aufgrund von aberranter HDAC-Aktivität zu korrigieren. HDAC6 und HDAC10 gehören zur Untergruppe der Klasse IIb der HDAC-Familie. Die Zielproteine und biologischen Funktionen von HDAC10 sind noch wenig definiert und es sind keine spezifischen und zellulär aktiven Inhibitoren von HDAC10 veröffentlicht. Wir haben erstmals spezifische Inhibitoren von HDAC10 synthetisiert und charakterisiert und wir können zeigen, dass diese die Apoptose von akuten B Zell-Leukämiezellen und von Lymphom-Zellen, die von B Zellen abstammen, induzieren. Unser Ziel ist es, die Leitverbindungen durch eine Kombination aus strukturbasiertem Design, Synthese, in vitro-Testung sowie zellulärer Charakterisierung rational zu optimieren. Hierfür sollen auch genetische Knockout-Strategien genutzt werden. Vielversprechende Kandidaten können, auf Basis der in vitro-Profilierung mit rekombinanten HDACs, für die weitere Charakterisierung ausgewählt werden. Solche Inhibitoren wollen wir gegen ein größeres Panel von Leukämiezellen hinsichtlich der Induktion von Apoptose testen. Um von HDAC10 kontrollierte Zielproteine aufzudecken, wollen wir unsere neuen HDAC10-Inhibitoren in globalen Proteom- und Transkriptom-Analysen einsetzen. Hierbei sollen Leukämiezellen, die auf HDAC10 Hemmung mit Apoptose reagieren oder dagegen resistent sind, miteinander verglichen werden und wir wollen funktionelle Tests zu neuen HDAC10 Zielproteinen durchführen. Um weitere innovative Inhibitoren von HDAC10 zu entdecken, planen wir die Synthese von proteolytischen Chimären (PROTACs), die HDAC10 hemmen und zusätzlich abbauen. Diese Verbindungen werden neuartige und innovative Werkzeuge sein, um die Zielproteine und Funktionen von HDAC10 zu identifizieren. Solche Verbindungen könnten perspektivisch auch als neue Behandlungsoptionen für Leukämie eingesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Falk Butter; Professor Dr. Mike Schutkowski