Monozyten-Differenzierung in der ischämischen Knochenmarksnische bei Extremitätenischämie und Regulation durch Notch-Signalisierung

• Antragstellerin: Dr. Tamar Kapanadze
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470129213

Extremitätenischämie verursacht eine Entzündungsreaktion, die durch die Rekrutierung „klassischer“ Ly6Choch Monozyten in ischämischen Geweben gekennzeichnet ist, in denen Zellen in von Monozyten abgeleitete Makrophagen mit reparativen und proangiogenen Funktionen differenzieren. Dieser Prozess wird durch Notch-Signalisierung kritisch gesteuert. Ischämische Entzündungen gehen mit einer frühen Reaktion der Knochenmarksnische (BM) einher, die eine Erweiterung der Monozytenlinie ermöglicht, um die Monozytenproduktion aufrechtzuerhalten und in ischämisches Gewebe auszutreten. Dies beinhaltet Veränderungen in den Gefäß- und Stromakompartimenten der BM-Nische und die Stimulation von Monozyten-Vorläufern, die zu klassischen Ly6Choch-Monozyten führen. Neue Erkenntnisse zeigen, dass sich Ly6Choch-Monozyten aus zwei unterschiedlichen Linien entwickeln können, und zwar über monozyten-dendritische Zellvorläufer (MDP) oder gemeinsame Monozyten-Vorläufer (cMoP), was Konsequenzen für die Monozytenfunktion haben könnte. Die Auswirkungen der Ischämie auf die vaskuläre BM-Nische, die Monozytenvorläufer und die resultierenden Monozytenpopulationen bleiben jedoch unklar. Dies ist der Schwerpunkt des Zuschussvorschlags.Basierend auf unserer eigenen veröffentlichten Arbeit und den hier vorgestellten vorläufigen Ergebnissen schlagen wir vor, die Auswirkungen der Ischämie auf die Monopoese und das daraus resultierende Schicksal der Monozyten zu untersuchen. Wir wollen herausfinden, ob Ischämie die Proliferation und Apoptose von monozytischen Vorläufern und die Wahl des Signalwegs (MDP vs CMoP) für die Monozyten-Differenzierung beeinflusst. Zweitens werden wir bedingte mutierte Mäuse einsetzen, um die Rolle der Notch-Signalübertragung bei der Wiederherstellung der Integrität der vaskulären BM-Nische und der Beeinflussung der Wahl der Monozytenlinie während des postischämischen Übersprechens zwischen Blutgefäßendothel und Monozyten und ihren Vorläufern zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen