Entschlüsselung der Rolle ZNS-infiltrierender MAIT Zellen in der autoimmunen Entzündung des ZNS

• Antragstellerin: Dr. Anne Willing
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470154978

Multiple Sklerose (MS), die häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), zeichnet sich durch das Einwandern von T Zellen in das ZNS aus. Obwohl deren Spezifität und Funktion unbekannt sind, finden sich vermehrt Interleukin (IL)-17 produzierende T Zellen in aktiven MS Läsionen. Die Mehrheit der IL-17 produzierenden CD8 T Zellen kann den mucosal-associated invariant T (MAIT) Zellen zugeordnet werden, die eine neue Antigenklasse erkennen, Derivate von Vitamin B2 Metaboliten aus Bakterien und Hefen, präsentiert durch major histocompatibility complex (MHC)-related protein 1 (MR1). Tatsächlich konnten wir MAIT Zellen in MS Läsionen nachweisen und im peripheren Blut von MS Patienten eine verminderte Frequenz sowie vermehrte IL-17 Produktion von MAIT Zellen feststellen. Bisher wurde MAIT Zellen in MS sowohl regulatorische als auch pro-inflammatorische Funktion zugeschrieben. Allerdings sind kausale Zusammenhänge und Mechanismen im humanen System schwer nachzuweisen. MR1-Tetramere zur MAIT Zell Identifikation in der Maus sind seit 2016 verfügbar. Mithilfe Dieser konnten wir eine Anreicherung aktivierter, IL-17-produzierender MAIT Zellen im ZNS in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem Mausmodel der MS, detektieren. Trotz ihres pro-inflammatorischen Zytokinprofils weisen unsere vorläufigen Daten auf eine protektive Rolle der T Zell Rezeptor (TZR)-vermittelten Aktivierung von MAIT Zellen in der EAE hin. Kürzlich wurde erstmals eine Rolle der MAIT Zellen in der Gewebereparatur nach TZR-vermittelter Aktivierung beschrieben, diese wurde allerdings noch nicht in Autoimmunerkrankungen untersucht. Tatsächlich konnten wir durch RNA Sequenzierung eine Hochregulation entsprechender Genexpressionsprofile in ZNS-infiltrierenden MAIT Zellen feststellen. Ziel des Projektes ist es den Zusammenhang zwischen TZR-vermittelter Aktivierung der MAIT Zellen und Gewebereparatur in der EAE zu beleuchten. Wir werden die TZR-vermittelte MAIT Zell Aktivierung in der EAE validieren und quantifizieren, sowie deren Einfluss auf den Krankheitsverlauf unter anderem mittels Blockade und genetischer Ablation von MR1 entschlüsseln. Schließlich werden wir zelluläre und molekulare Mechanismen untersuchen, die möglicherweise die Gewebereparaturfunktion von MAIT Zellen in der EAE vermitteln. Ein Zusammenhang zwischen TZR-vermittelter MAIT Zell Aktivierung und Gewebereparatur in der EAE würde die Zellen zu einem angreifbaren Ziel in der MS-Therapie machen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen