Einfluß des Y-box Proteins-1 auf die Notch-Signaltransduktion und Zelldifferenzierung

• Applicant: Professor Dr. Peter Rene Mertens
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2007 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 47059326

Glomeruläre Erkrankungen wie die diabetische Nephropathie und IgA-Nephritis sind durch interindividuell unterschiedliche Verläufe gekennzeichnet. Als bislang bester „negativer Prädiktor“ wird das Ausmaß der Proteinurie angesehen. Im Primärharn liegen Mediatoren vor, die eine interstitielle Fibrosierung durch „Aktivierung“ bzw. „epithelial-mesenchymale Transformation (EMT)“ von Tubuluszellen bedingen können. In dem vorliegenden Antrag wird die Hypothese aufgestellt, dass bei diesem Prozess dem Y-box (YB) Protein-1, einem neuartigen extrazellulären Mediator, eine bedeutende Rolle zukommt. YB-1 wird Zytokin-abhängig durch Mesangialzellen sezerniert und ist im Urin von Nephritis-Patienten nachweisbar. Im two hybrid screen interagiert YB-1 mit extrazellulären Domänen des Notch-3 Rezeptors. In dem Antrag sollen die Proteininteraktion charakterisiert und Einflüsse durch YB-1 auf den Notch-Signalweg sowie nachgeschaltete Zielgene bestimmt werden. Phänotypische Änderungen durch extrazelluläres YB-1, wie EMT und profibrogener Phänotyp von Tubuluszellen, werden untersucht. Die in vitro Daten werden mit in vivo Expressionsdaten für YB-1 und Notch-3 bei Glomerulonephritis- Patienten verglichen. Mit Bestätigung der Hypothese wird eine therapeutische Intervention entwickelt, um die Notch-3:YB-1 Interaktion zu hemmen. Zusammenfassend wird in dem vorliegenden Antrag die Frage beantwortet, ob die YB-1:Notch-3 Interaktion den Verlauf entzündlicher Nierenerkrankungen hin zur Fibrose reguliert.

• DFG Programme: Research Grants