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Projekt
Mechanistische Einblicke in die Rolle des Interferon-stimulierten Genproduktes Zinkfinger antivirales Protein bei der lytischen und latenten Infektion mit dem Humanen Cytomegalievirus
Antragstellerin
Professorin Dr. Melanie Brinkmann
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894
Mustererkennungsmoleküle erkennen virale Infektionen und induzieren daraufhin die Expression von Typ I Interferonen (IFN) und Interferon-stimulierten Genen (ISGs). Das Expressionsprofil und die Funktion von ISGs variiert dabei je nach Virus und infiziertem Zelltyp. Obwohl deutlich über 300 ISGs bekannt sind befindet sich die Erforschung ihrer Rolle bei Virusinfektionen noch in den Anfängen. Der Fokus dieses Projektes liegt auf dem Zusammenspiel des antiviralen Zinkfingerproteins ZAP, einem RNA-bindenden ISG, und dem Humanen Cytomegalievirus (HCMV), welches in bestimmten Zellen wie z.B. Fibroblasten eine lytische Infektion verursacht und in Zellen der myeloischen Linie eine lebenslange Latenz etabliert. Die antiviralen bzw. sogar proviralen Rollen vieler ISGs wurden bislang hauptsächlich in Zellen untersucht, die eine lytische HCMV-Infektion unterstützen, und wir haben in der initialen Förderperiode gezeigt, dass die nach einer HCMV-Infektion induzierte ISG-Induktion von viralen Proteinen antagonisiert wird. Zudem haben wir kürzlich eine antivirale Funktion von ZAP während der lytischen HCMV-Infektion nachweisen können, bei der ZAP direkt an HCMV-Transkripte bindet und deren Abbau vermittelt. ZAP wird als vier Isoformen (ZAP-S/-M/-L/-XL) exprimiert, mit unterschiedlichen antiviralen Aktivitäten gegenüber mehreren Virusfamilien. Jedoch sind viele Aspekte ungeklärt: welche der vier ZAP-Isoformen ist für diesen antiviralen Phänotypen verantwortlich? Wie ist der molekulare Mechanismus der antiviralen Aktivität von ZAP während der frühen Phase der lytischen HCMV Infektion? Kodiert HCMV Antagonisten, die ZAP inhibieren? Dieses Projekt widmet sich der Untersuchung dieser ungelösten Fragen und adressiert ebenso die Rolle von ZAP während der HCMV-Latenz unter Verwendung eines neu etablierten iPSC-abgeleiteten Latenzmodells. Darüber hinaus werden die Funktionen von ZAP hinsichtlich der Herpesviren HSV-1 und KSHV, Adenovirus und BK-Polyomavirus untersucht. Diese Analyse wird eine integrative Betrachtung von Zellen ermöglichen, die die lytische Replikation sowie die Latenz von HCMV unterstützen. Zu diesem Zweck werden harmonisierte Protokolle und modernste bioinformatische Analysen des DEEP-DV-Atlas eingesetzt. Darüber hinaus wird dies den Vergleich regulatorischer Prozesse in der frühen Infektion von verschiedenen nukleären DNA-Viren ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
