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Projekt
Die Manipulation von Kerndeterminanten wie PML-NBs und Chromatinregulatoren durch Humane Adenoviren und Auswirkungen auf die Effizienz viraler Genexpression
Antragstellerin
Professorin Dr. Sabrina Schreiner
Fachliche Zuordnung
Virologie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894
Eine produktive und/oder persistierenden HAdV Infektion mit einer möglichen anschließenden Reaktivierung im immunsupprimierten Wirt kann tödlich verlaufen. Für die effiziente Infektion ist jedoch das genaue Einhalten von definierten Abläufen bei der initialen Genexpression entscheidend. Basierend auf den erhobenen Befunden aus der ersten Förderperiode planen wir mit unseren DEEP-DV Partnern einen umfassenden Ansatz zur Identifizierung der Wechselwirkungen zwischen HAdV Serotypen und der Wirtszellabwehr. Wir definieren dabei drei Zielen: (i) Wir werden die genaue Zusammensetzung der spezifischen PML-NBs, die Orte der effizienten Virus DNA-Synthese darstellen (vDNA-PML-NBs) erforschen und die molekulare Mikroumgebung in diesen Kernbereichen auflösen und analysieren. (ii) Wir konnten bereits Fraktionen der HUSH-Komponente MPP8 an viralen Replikationskompartimenten sowie an Virus-induzierten PML Tracks nachweisen. Danach werden die HUSH Proteine MPP8, TASOR, PPHLN und MORC2 durch virale Proteine in den proteasomalen Abbauweg der infizierten Zelle eingeschleust. Die Entschlüsselung dieser fein abgestimmten HAdV/HUSH Regulierung und Untersuchung weiterer HUSH Proteine wird dazu beitragen, die Kontrolle des viralen Genexpression während der lytischen Infektion, der persistierenden Zustände und der Reaktivierungsereignisse zu verstehen. (iii) Wir werden den genauen Mechanismus des sogenannten "early-to-late switch" untersuchen und dabei das Viruschromatin und gebundene Regualtorproteine in Abhängigkeit von unseren drei IVa2-RF Kandidaten analysieren, die wir in der ersten Förderperiode genomweit identifiziert haben. Wir werden uns auch damit befassen, wie sich diese Mechanismen bei HAdV verschiedener Serotypen (Spezies A-G) unterscheiden. HAdV Typen nutzen unterschiedliche Eintrittswege, Zielzellen und Infektionszyklen. Wir erhoffen uns so neue Erkenntnisse darüber zu erlangen, wie diese Viren unterschiedliche Strategien zur Genregulierung und Immunmodulation anwenden. Insgesamt soll dieses geplante Projekt zu einem umfassenden Verständnis der produktiven HAdV Infektion, Reaktivierung und Persistenz beitragen und zur Entwicklung innovativer Strategien für therapeutische Zwecke in enger Zusammenarbeit mit den DEEP-DV-Mitgliedern führen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
