Wer trägt Schuld? Untersuchung von Genen innerhalb der 22q11.2-Deletion als potenzielle Risikofaktoren für Parkinson mittels humaner iPS-Zellen und CRISPR-Perturbation

• Antragstellerin: Dr. Laurin Heinrich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471227244

Die Parkinson-Krankheit (PK) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Dennoch ist die Pathogenese von PK noch immer unvollständig verstanden, und aktuelle Behandlungen beschränken sich auf symptomatische Therapien, die zu unerwünschten Langzeitnebenwirkungen führen können. Wesentliche Einschränkungen beim Verständnis und der Behandlung von PK sind die heterogene Ätiologie mit genetischen sowie umweltbedingten Risikofaktoren und die Tatsache, dass nicht-humane Modellsysteme klinische und neuropathologisch relevante Aspekte der Krankheit nicht vollständig rekapitulieren. Die Entwicklung neuer, auf Stammzellen-basierender in vitro-Modellsysteme warf ein neues Licht auf die Pathogenese von PK und wies darauf hin, dass Störungen in der neurologischen Entwicklung eine Rolle spielen könnten. Die Entdeckung und Untersuchung neuer genetischer Risikofaktoren, welche zu neurologischen Entwicklungsdefekten und dadurch zur Entstehung von PK beitragen, könnte einen Ansatzpunkt zum besseren Verständnis der PK-Pathogenese bieten.Erst kürzlich wurde eines der häufigsten Deletionssyndrome (~1:2.000-4.000 Lebendgeburten), das Mikrodeletionssyndrom 22q11 (MDS 22q11), als ein signifikanter genetischer Risikofaktor für PK identifiziert. Das PK-Patienten mit MDS 22q11 ähnliche Symptome entwickeln können wie Patienten mit sporadischem PK, deutet auf gemeinsame Krankheitsmechanismen hin, die durch die Dysregulation der betroffenen Gene innerhalb der 22q11-Deletion ausgelöst werden. Meine Arbeitshypothese geht davon aus, dass Genen innerhalb der 22q.11.2-Deletion, welche für die bei MDS 22q11 beschriebenen Entwicklungsdefekte verantwortlich sind, auch zur Entstehung von PK beitragen. Die Identifizierung dieser Gene, wird potentiell die Aufdeckung neuer Krankheits-Mechanismen ermöglichen, welche zur Entwicklung zukünftiger Behandlungsstrategien wesentlich sind.Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsstipendiums ist es, das Verständnis zu Genen innerhalb der 22q11.2-Deletion und zu ihrer möglichen Rolle bei MDS 22q11 und MDS 22q11-PK zu verbessern. [Ziel 1] Dazu werde ich ein neuronales Netzwerk aus differenzierten humanen induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) von Patienten generieren und dieses auf für MDS 22q11 und PK bekannte Phänotypen untersuchen. [Ziel 2] Des Weiteren werde ich iPSs erzeugen, welche aufgrund genetischer Klonierung CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) Maschinerien exprimieren, welche eine gezielte Aktivierung (CRISPRa) oder Reduktion (CRISPRi) der Expression bestimmter Gene ermöglichen. [Ziel 3] Dies wird es mir ermöglichen, spezifische Gene innerhalb der 22q11.2-Deletion zu identifizieren, welche an den (in Ziel 1) detektierten Phänotypen beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Birgitt Schüle