Aufklärung des molekularen Mechanismus von funktionaler Selektivität des Serotonin-2A Rezeptors für das Design einer neuen Generation neuropsychiatrischer Medikamente

• Antragsteller: Dr. Marc André Dämgen
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471315262

G-protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind die größte Klasse menschlicher Membranproteine. Sie kontrollieren nahezu alle Aspekte unserer Physiologie. Mehr als ein Drittel aller Medikamente interagieren mit GPCRs für die Behandlung zahlreicher Krankheiten, einschließlich neuropsychatrische Krankheiten, Krebs und Alzheimer. Durch das Binden extrazellulärer Signalmoleküle ändern GPCRs ihre Struktur, so dass sie an intrazelluläre Übertragungsproteine koppeln, wie z.B. G-protein oder arrestin, welche unterschiedliche intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren. Die Entdeckung, dass bestimmte Moleküle, die an dieselbe Bindungstasche des GPCRs binden, selektiv nur einen bestimmten Signalweg aktivieren ("biased signaling"/funktionale Selektivität), eröffnet eine bahnbrechende Möglichkeit, um effektivere und sichere Medikament zu entwickeln die nur selektiv den gewünschten therapeutischen Signalweg aktivieren, während Nebenwirkungen dadurch minimiert werden, dass die zugehörigen ungewünschten Signalwege nicht aktiviert werden. Jedoch wird das struktur-basierte Design solcher Wirkstoffmoleküle zurückgehalten durch das fehlende Verständnis des zugrunde liegenden molekularen Mechanismus von funktionaler Selektivität, was ein fundamentaler biologischer Mechanismus für sich selbst ist. Das Ziel dieses Vorhabens ist 1. die Aufklärung des molekularen Mechanismus von funktioneller Selektivität und 2. basierend auf diesem mechanistischen Verständnis das Design von Molekülen mit funktioneller Selektivität, welche als Wirkstoff-Prototypen für zukünftige Medikamentenentwicklung dienen werden. Die Anwendung auf den Serotonin-2A-Rezeptor, ein pharmakologisch äußerst wichtiges Zielprotein für die Medikamentenentwicklung für neuropsychiatrische Krankheiten, wird bahnbrechende Auswirkungen haben, weil es das rationale Design einer völlig neuen Generation von neuropsychiatrischen Medikamenten mit verbesserter Wirksamkeit sowie weniger Nebenwirkungen ermöglicht. Dieses Projekt verbindet mechanistisches Verständnis mit Moleküldesign durch die Kombination von Molekulardynamik-Simulationen mit komplementären experimentellen Methoden und ebnet den Weg für die Entwicklung klinisch-anwendbarer Medikamente.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ron Dror